[发明专利]一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑氨基异烟酸甲酯的合成方法，以4‑三氟甲基烟酸为起始原料，依次经过酰化缩合串联、Hofmann降解、水解、酯化反应得到所述3‑氨基异烟酸甲酯。本发明合成方法反应条件温和、收率高、成本低、原料易得、可工业化生产，且氯化亚砜反应液可以反复套用，提高原料的利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度地降低整体工艺的生产成本，具有极高的应用价值。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法。

背景技术

3-氨基异烟酸甲酯是一种常用的化工原料，其传统的合成方法是以3,4-吡啶二羧酸为原料，先与乙酰胺在酸酐催化下高温酰胺化得到吡啶二甲酰亚胺，再经过霍夫曼降解、酯化得到目标产物，反应路线如下所示，该方法需高温反应，生产耗能高，原料较贵，收率低，专利WO2006090167报道收率仅为68％，工业化生产成本过高。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法，以4--三氟甲基烟酸为起始原料，依次经过酰化缩合串联、Hofmann降解、水解、酯化反应得到目标产物。本方法反应条件温和，收率高，成本低，原料易得，可工业化生产，且氯化亚砜反应液可以反复套用，能够提高原料的利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度地降低整体工艺的生产成本，具有极高的应用价值。

本发明3-氨基异烟酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：

步骤1：将3-氨基异烟酸甲酯、二氯甲烷、DMF加入反应瓶，控制温度在10-30℃，搅拌下滴加氯化亚砜，加完后升温至40-55℃，保温反应2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入-10至-5℃的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干，得4-三氟甲基烟碱；本步骤中蒸发浓缩的含有氯化亚砜的二氯甲烷可反复套用。

步骤2：将NaOH水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素，加毕，加入4-三氟甲基烟碱，控制温度在-10至0℃，加毕，升温至70-90℃搅拌2小时，随后降温至20-30℃，用盐酸溶液调pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加盐酸溶液调pH至1-2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶；

步骤3：将3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶、10％KOH溶液加入反应瓶中，升温至80-110℃反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10-20℃，用盐酸溶液调pH至3-4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸；

步骤4：将3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶中，控制温度-10至25℃下滴加硫酸，加毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入氨水调pH至7-8，加水，冷却至0-10℃，过滤烘干得3-氨基异烟酸甲酯。

步骤1中，4-三氟甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-2、与总的二氯甲烷的质量比为1:3-5、与氨水的质量比为1:3-5。

步骤2中，4-三氟甲基烟碱与溴素和NaOH的摩尔比为1:1-1.5:10-15。

步骤2中，NaOH水溶液的质量浓度为10％。

步骤2中，碳酸钾溶液为饱和状态。

步骤3中，3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶与KOH溶液的质量比为1:10-30。

步骤2、3中，盐酸溶液的浓度为20％。

步骤4中，3-氨基-4-吡啶羧酸和甲醇的摩尔比为1:10-25。

步骤4中，3-氨基-4-吡啶羧酸和硫酸(浓度98％)的质量比为5:1。