[发明专利]一种FFA1与PPARδ双重激动剂的应用

说明书

本发明公开了一种FFA1与PPARδ双重激动剂的应用，具体为所述的FFA1与PPARδ双重激动剂在制备预防/治疗肾纤维化相关疾病药物中的应用。本发明经过多年研究最终发现首创FFA1/PPARδ双重激动剂ZLY032和HWL‑088具有优异的抗肾纤维化效果，可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病，高血压，肥胖，感染和自身免疫性疾病等许多因素诱导的CKD，具有广阔的药物开发前景。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种FFA1与PPARδ双重激动剂的应用。

背景技术

慢性肾脏病(CKD)是全球性公共健康问题，发病率在8%~16%之间，随着糖尿病、高血压、高血脂等慢性疾病发病率不断上升，并由此导致慢性病并发的CKD发病率也在逐年升高。2017年全球有120万人死于CKD，在我国，约有1.2亿人患有CKD。几十年来，虽然人们对CKD发病机制及干预策略进行了广泛的探索，但到目前为止，对CKD的防治仍缺乏有效手段，相当一部分CKD患者最终进展为终末期肾病，需要昂贵的肾脏移植治疗，给家庭和社会带来极大负担。虽然CKD病因复杂，但最终的共同病理发展方向是肾纤维化，纤维化程度也是影响CKD预后的重要指标，其特征是间质中过多的病理性细胞外基质蛋白产生和沉积，从而导致结构损伤，肾功能受损，最终导致终末期肾脏疾病。因此，寻找阻断肾纤维化发生、发展的有效药物是目前肾脏病领域亟待解决的难点问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种FFA1与PPARδ双重激动剂的应用。

本发明的目的是这样实现的，所述的FFA1与PPARδ双重激动剂在制备预防/治疗肾纤维化相关疾病药物中的应用。

FFA1主要表达于胰腺及肠道中，激活肠道FFA1能够促进GLP-1的分泌，可发挥抗炎、改善糖脂代谢的作用，激活胰腺中FFA1可促进胰岛素释放，以葡萄糖依赖性方式降低血糖水平。PPARδ主要分布于脂肪、肝脏及巨噬细胞中，主要调节糖脂代谢、改善炎症反应和胰岛素抵抗等。因此，FFA1/PPARδ双重激动剂具备促胰岛素分泌及改善胰岛素抵抗的协同增效机制，对于糖尿病等代谢综合征的治疗具有显著优势。FFA1/PPARδ双重激动剂是否可用于预防或治疗肾纤维化仍不清楚，目前尚无FFA1/PPARδ双重激动剂用于肾纤维化治疗的任何报道。

发明人筛选了大量不同靶点化合物对肾纤维化的改善作用，经过多年研究最终发现首创FFA1/PPARδ双重激动剂ZLY032和HWL-088具有优异的抗肾纤维化效果，可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病，高血压，肥胖，感染和自身免疫性疾病等许多因素诱导的CKD，具有广阔的药物开发前景。

附图说明

图1为本发明HWL-088和ZLY032对0.25%腺嘌呤饲料诱导的肾纤维化小鼠体重、肾体重比和肾功能相关指标的影响，±SD（n = 6）；采用one-way ANOVA分析*p≤ 0.05，**p≤ 0.01和***p≤ 0.005（相比于模型组）；

图2为小鼠肾脏切片HE染色结果示意图；

图3为长期给药对肾纤维化小鼠组织病理的影响：Masson染色（A-F）及α-SMA免疫组化分析（G-L）；

图4为腺嘌呤诱导小鼠肾组织中F4/80（标记巨噬细胞）免疫组化结果示意图；

图5为肾组织中炎症相关基因表达分析示意图；±SD（n = 6）；采用one-wayANOVA分析*p≤ 0.05，**p≤ 0.01和***p≤ 0.005（相比于模型组）；

图6为肾组织中纤维化相关基因表达分析示意图；±SD（n = 6）；采用one-wayANOVA分析*p≤ 0.05，**p≤ 0.01和***p≤ 0.005（相比于模型组）；

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。