[发明专利]一种手性α-氮杂芳烃三级碳中心类化合物的光不对称催化合成方法

说明书

本发明涉及一种手性α‑氮杂芳烃三级碳中心类化合物的光不对称催化合成方法。其特点在于在氩气气氛下，式Ⅰ所示的碳氢化合物或硅氢化合物与式Ⅱ所示的α‑芳基‑α‑（2‑氮杂芳烃）取代末端烯烃在乙腈中以十聚钨酸盐TBADT作为光催化剂、螺环手性磷酸CPA（C1或C2）作为手性催化剂，在紫外光照射下于零下45摄氏度反应72小时，分离纯化得到目标手性化合物（Ⅲ），。

技术领域

本发明属于手性α-氮杂芳烃三级碳中心类化合物合成技术领域，具体涉及一种手性α-氮杂芳烃三级碳中心类化合物的光不对称催化合成方法。

背景技术

含亚胺的氮杂芳烃，如吡啶、喹啉、异喹啉等，是一大类结构多样的芳香杂环化合物，是在一系列农用化学品和天然产物中发现的基本结构基元。而且也是药物分子中最重要的结构组成，因为氮杂芳烃中的氮原子可与药物靶标形成非常关键的氢键相互作用，从而调节先导化合物的一系列物理化学性质。另一方面，通过在药物分子中引入手性中心能增进先导化合物的饱和度，从而在药物临床试验中获得成功。因此，发展一种绿色环保、高效合成手性α-氮杂芳烃三级碳中心类化合物的方法具有重要意义。

鉴于能够使用容易获得的原料，丰富的底物类型并避免产品后期修饰中的繁琐操作，直接利用氮杂芳烃本身的吸电子特性来触发其化学转化的策略在过去十年中受到合成化学家的极大关注。为了克服氮杂芳烃的活化能力明显弱于羰基的内在限制，通过自由基物种的高反应性，自由基化学越来越多地应用于建立合成方法学以及杂环化学中。然而，一种更温和的方法是通过光氧化还原催化的策略在双键上添加以碳为中心的自由基物种。如：利用 2-乙烯基氮杂芳烃接受了由N-芳基甘氨酸通过光氧化还原催化生成的α-氨基自由基的加成—还原质子化和对映选择性Minisci型反应。

通过光氧化还原催化产生自由基物质在形式上不方便且不经济，因为在该方案中通常需要在底物结构中组装额外的还原或氧化性官能团，而氢原子转移(HAT)也是产生单个自由基的基本策略。与光氧化还原的单电子转移(SET)策略不同，HAT可以直接实现惰性C(sp³)-H活化。这种特殊的工作模式使得可以直接使用简单的市售碳氢化合物作为底物，从而赋予方法学高度实用性和通用性。本发明采用HAT和手性氢键协同催化策略建立一个新的催化体系，可以高产率和高对映选择性合成手性α-氮杂芳烃三级碳中心类化合物。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种手性α-氮杂芳烃三级碳中心类化合物的光不对称催化合成方法。该方法反应底物简单，反应条件温和，无重金属参与，完全原子经济性，收率高且对映选择性高。在氩气气氛下，将式I所示的碳氢化合物或硅烷、式II所示的α-芳基-α-(2-氮杂芳烃)取代末端烯烃化合物、光催化剂TBADT和手性螺环磷酸 CPA(C1或C2)溶于乙腈中，在紫外光照射下于-45℃搅拌反应完全，分离纯化，即得到式III所示的手性α-氮杂芳烃三级碳中心类化合物，这一产物具有重要的应用价值。如将其中叔丁基-(S)-甲基(3-苯基-3-(吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸酯进行一步化学反应即可得到光学纯 S-构型苯吡丙胺抗过敏药(S-pheniramine)。

式I、式II、式III中，Ar代表含不同取代基团及不同类型的芳基化合物，R代表脂肪烷基或含硅烷基。上述的光催化剂TBADT的结构式如上式所示。

优选地，R为环己基、环辛基、环庚基、 Ar¹为苯基或Cl、F、Br、Me、MeO取代的苯基，Ar²为R₁为H、Cl、F、Br、Me、MeO。

具体的，R为环己基、环辛基、环庚基、所述式I所示的R-H与式II所示的α-芳基-α-(2-氮杂芳烃)取代末端烯烃化合物的摩尔比为10:1；光催化剂TBADT的加入量优选为α-芳基-α-(2-氮杂芳烃)取代末端烯烃化合物摩尔量的1.0％；手性磷酸CPA的加入量优选为α-芳基-α-(2-氮杂芳烃)取代末端烯烃化合物摩尔量的15％；所述溶剂为乙腈，温度为-45℃，所述紫外光可以为波长365nm。