[发明专利]一种17α-孕甾醋酸-4-烯-3.11.20-三酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种17α‑孕甾醋酸‑4‑烯‑3.11.20‑三酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括两个步骤：1）催化氧化反应；2）得到普氏氧化物。本发明利用臭氧或分子氧和钯/碳或负载铂的分子筛进行催化氧化反应，是一种符合环境友好型的合成方法，采用臭氧或分子氧作为氧化剂，易于获得，无污染，易操作，有效地降低了制备成本，采用钯/碳或负载铂的分子筛作为催化剂，使合成方法得到了简化，提高了反应效率，避免产生废水污染环境。

技术领域

本发明属于甾体类药物技术领域，具体涉及一种17α-孕甾醋酸-4-烯-3.11.20-三酮的制备方法。

背景技术

醋酸可的松，化学名：17α，21－二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，其主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等；滴眼剂用于各种眼炎；霜剂用于过敏性或脂溢性皮炎、瘙痒症等；醋酸可的松还可以用于生产氢化可的松、甲基强的松龙等甾体类药物。而17α-羟基孕甾-4-烯-3.11.20-三酮（简称：普氏氧化物）是合成醋酸可的松的重要中间体。目前，普氏氧化物的主要制备方法是以11α，17α-二羟基孕甾-4-烯-3, 20-二酮（简称：双羟黄体酮）为原料，铬酐为氧化剂、氯化锰为氧化抑制剂，在硫酸体系中氧化，由于此方法收率偏低，并产生大量的含铬酸性废水，治理比较困难，会对环境造成很大的破坏，故此方法以被摒弃。

经过检索，中国专利文献公告号CN107058452A，公告日2017年08月18日，公开了一种醋酸泼尼松及其中间体的制备方法，文中提出“在反应罐中，加入5-50重量份的二氯甲烷溶剂和1重量份的原料即11α,17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3 ,20-二酮，搅拌溶清，分批加入配置好的氧化剂B，温度控制在20-40℃，搅拌，直至原料反应完全，加入饱和NaHCO3溶液洗涤，静置，放料离心；接着用水冲洗，然后甩干，烘料，得类白色的固体氧化物即17α-羟基孕甾-1，4-二烯-3 ,11 ,20-三酮”。此现有技术使用的氧化剂还是铬酐和硫酸，是被摒弃的工艺，不适合工业化生产。

中国专利文献公告号CN103724386A，公告日2014年04月16日，公开了一种醋酸可的松的制备方法，文中提出“在乙酰化反应液中直接与次氯酸盐、碱金属溴化物发生氧化反应得到醋酸可的松粗品，再将醋酸可的松粗品加入至混合溶剂甲醇-二氯甲烷中脱色精制得到醋酸可的松精品”，此现有技术是以溴化钠为催化剂，次氯酸钠水溶液为氧化剂，氧化表氢化醋酸可的松的方法，此现有技术在两相中进行，不仅反应速度慢而且单程转化率低，会产生大量高含盐废水。

综上所述，现阶段醋酸可的松作为重要的肾上腺皮质激素类药物， 对其中间体普氏氧化物的制备方法需要寻找绿色、高效而且温和的氧化试剂来取代污染较大的含铬氧化试剂，将甾体 C11 位羟基氧化成羰基，使绿色氧化剂不会产生新的污染。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种17α-孕甾醋酸-4-烯-3.11.20-三酮的制备方法，以解决上述背景技术中提出的现阶段制备普氏氧化物中铬酐氧化试剂成本高，会产生大量含铬废水，污染环境的问题。

实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种17α-孕甾醋酸-4-烯-3.11.20-三酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤如下：

1）将双羟黄体酮和溶剂按照1：5.0-10.0的比例加入高压釜中，并在高压釜内加入1-3%重量的3-10%钯/碳或0.1-5%重量的1-5%铂的分子筛催化剂，而后缓慢通入臭氧或分子氧，在0.5-5Mpa的高压下，反应温度控制在30-120℃，进行10-30小时的催化氧化反应，在HPLC跟踪分析下，原料含量小于0.5%时反应结束；

2）催化氧化反应结束后，先冷却至室温，再进行卸压至常压，而后滤出催化剂，蒸出70-90%的溶剂，冷却结晶，离心分离，在70-90℃下干燥4-6小时，得到普氏氧化物。