[发明专利]一种加雷沙星中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种加雷沙星中间体(1R)‑5‑溴‑2,3‑二氢‑1‑甲基‑1H‑异吲哚的合成方法，包括以下步骤：步骤1：以R(+)‑α‑苯乙胺为原料，以路易斯酸为催化剂，经过溴素溴代反应得到化合物2；步骤2：将化合物2置于溶剂中，加入盐酸、多聚甲醛和催化剂，通过氯甲基化反应得化合物3；步骤3：将化合物3溶于溶剂中，加入碱，升温反应，得化合物1。本方法反应简单路线短，三废少环境友好，而且各步骤收率较高，原料和试剂浪费少，特别适合工业化生产。

技术领域

本发明属于加雷沙星中间体合成技术领域，具体涉及一种加雷沙星中间体(1R)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1H-异吲哚的合成方法。

背景技术

加雷沙星是由日本富山公司(Toyama)与大正药业共同开发的喹诺酮类新药，2007年获准在日本上市。主要用于治疗呼吸道及耳鼻喉科感染，并对多重耐药的肺炎链球菌有较强活性，且活性高于环丙沙星和曲伐沙星。不同于以往的氟喹诺酮类药物，加雷沙星的喹诺酮母核6位去除氟不但可以改善活性，而且可降低药物毒性。因此，加雷沙星的上市，有可能消除氟喹诺酮类产品的严重副作用问题。

(1R)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1H-异吲哚是加雷沙星的关键中间体，它的成本很大程度上影响了加雷沙星的原料成本。目前，(1R)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1H-异吲哚的合成方法有以下几种：

1.以对溴苯乙酮为原料(CN106957255)

这条路线看似简单，但是原料对溴苯乙酮需要自己合成，而且我们重复的结果来看，反应体系比较杂乱，产品分离困难。在环合步骤中产物绝大多数是羟甲基化物，不是该专利的目标化合物。

2.以3-溴-1-苯乙胺为原料(Organic Letters,2018,vol.20,#9,p.2595-2598)

该路线原料不易制得，第一反应条件苛刻，需要特殊设备。经过我们验证，第二步还原步骤需要约12倍摩尔量的硼氢化钠，原料成本太高。

3.邻苯二甲酰亚胺为原料(WO2014/146490；Synthetic Communications,2004,vol.34,#5,p.853-861；Tetrahedron Letters,2002,vol.43,#50,p.9163-9165)

该方法起始原料价廉易得，但是试剂价格昂贵，而且用量大。在溴代步骤副产物很多，分离困难。同样的在硼氢化钠还原步骤成本太高，而且产物还需要拆分才能得到所需构型。

4.以对溴苯乙胺为原料

该方法反应步骤多，条件苛刻，试剂昂贵。而且需要再经过拆分才能得到所需构型。

5.以多溴代物为原料(US2002/173517)

该方法起始原料很难制备，而且需要再经过拆分才能得到所需构型。

6.以6-溴异吲哚啉-1-酮为起始原料(WO2015/150565；WO2017/68412)

该方法起始原料不易得，第二步反应条件苛刻，采用需要严格控制水分，试剂昂贵。而且需要再经过拆分才能得到所需构型。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种步骤简单，条件温和，环境比较友好的加雷沙星中间体(1R)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1H-异吲哚的合成方法。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：