[发明专利]化合物T0349在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用

说明书

本发明公开了化合物T0349在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。本发明包含化合物T0349对结核分枝杆菌预防或治疗中的应用或与其他抗病毒药物的联合应用。具体而言公开了化合物T0349通过抑制结核分枝杆菌中FtsZ/SepF相互作用，从而发挥其抑制结核分枝杆菌生长的活性。属于医药生物技术领域。

技术领域

本发明是关于化合物T0349在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用，属于医药生物技术领域。

背景技术

结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)引起的慢性传染性疾病，发病率高，严重危害人类身体健康。结核病以肺结核为主，通过呼吸道传播，临床以发热、乏力、盗汗、咯血为主要症状。

2020年10月14日，世界卫生组织发布了《2020年全球结核病报告》。据该报告称，2019年全球新发结核病患者约1000万，因结核死亡患者约141万。其中，中国新发结核病患者约83.3万人，居全球第三位，仅次于印度和印度尼西亚^[1]。然而，目前临床上常用的四个一线抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)和八个二线抗结核药物(链霉素、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、卷曲霉素、卡那霉素、氧氟沙星、阿米卡星、环丝氨酸)均发现于上世纪的40年代到70年代期间，而近半个世纪内只有贝达喹啉和迪拉马尼两种抗结核新药分别获得美国FDA和欧洲EMA批准上市^[2,3]。但由于这两种药物副作用大且价格昂贵，应用范围受到了极大的限制。目前虽然有几个临床在研阶段的抗结核药物，但其药效和副作用仍有待考察。

近年来，耐药结核分枝杆菌的出现和传播以及艾滋病毒与结核分枝杆菌的联合感染为结核病的治疗带来了更大的挑战。据WHO估算，2019年全球新发结核病患者中，约有3.3％新发结核病患者和18％的复治结核病患者对利福平耐药^[1]。耐药结核病的治疗一般需要5-6种药物的联合使用，药物种类多、治疗周期长，药物不良反应较普通结核病患者发病率高，处理难度大。而HIV和TB的共同感染更加重了结核病的负担^[4]。因此，抗结核药物的研发，尤其是抗耐药结核药物的发现，对结核病的防治起着至关重要的作用。

抗结核药物的研发多以结核分枝杆菌菌体蛋白为靶标进行研究。细菌FtsZ(Filamentous temperature-sensitive protein Z)是哺乳动物结构蛋白tubulin的对等蛋白，在细菌有丝分裂过程中起关键性作用。FtsZ蛋白具有GTP酶活性，可以催化GTP水解生成GDP。细菌分裂时，FtsZ蛋白与GTP结合，水解GTP提供动力。FtsZ自我聚合成多聚体，形成Z环，而Z环作为一个骨架来招募其它多种细菌分裂蛋白如FtsA、ZipA、EzrA、SepF等共同形成一个分裂复合体^[5]。这个分裂复合体能够引起细胞膜的收缩。最终，一个隔膜在细胞中间形成，并且通过水解细菌细胞中间隔膜里的肽聚糖使得两个新生的细胞分开。SepF是枯草芽孢杆菌和分枝杆菌所特有的一种细菌分裂蛋白，在细菌有丝分裂过程中发挥着重要的功能^[6]。SepF能够与FtsZ的C端相互作用形成紧密的复合体，将FtsZ自我聚合的多聚体铆钉在细胞膜上，促进细胞膜的收缩和隔板的形成^[7]。细菌的分裂蛋白是细菌体分裂过程中不可缺少的，且结构相对保守，不易产生变异，是最具开发潜力的药物作用靶标。FtsZ/SepF相互作用为分枝杆菌所特有，且目前尚没有以FtsZ/SepF相互作用为靶标的抗结核药物报道，我们认为以结核分枝杆菌FtsZ/SepF相互作用为靶标可以筛选到不同作用机制的特异的抗结核活性化合物。

通过对结核分枝杆菌FtsZ/SepF相互作用抑制剂筛选模型进行化合物库(购自百灵威公司)的2000样次筛选，我们发现阳性化合物T0349，其能够特异性阻断结核分枝杆菌FtsZ/SepF的相互作用。我们又对化合物T0349进行抗结核活性的测定，发现T0349能够有效的抑制结核分枝杆菌的生长。

通过Scifinder数据库检索，并没有发现关于化合物T0349抗结核活性以及其它生物活性的相关报道。