[发明专利]过表达CTLA-4Ig/PD-L1的宫内膜干细胞在制备治疗肺纤维化的药物中的应用

说明书

本发明提供了过表达CTLA‑4Ig/PD‑L1的宫内膜干细胞在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，属于生物药物技术领域。过表达CTLA‑4Ig/PD‑L1的宫内膜干细胞(CP EMSCs)可显著增强宫内膜干细胞(EMSCs)治疗肺纤维化的效果，包括更有效下调肺组织α‑SMA蛋白表达水平以及TGF‑β、IL‑6、IL‑1β和MCP‑1的mRNA表达水平，从而更有效地降低肺损伤后纤维化以及炎症水平，因此，本发明提供了过表达CTLA‑4Ig/PD‑L1的宫内膜干细胞或由过表达CTLA‑4Ig/PD‑L1的宫内膜干细胞制备的细胞制剂在制备预防和/或治疗肺纤维化的药物中的应用。

技术领域

本发明属于生物药物技术领域，具体涉及过表达CTLA-4Ig/PD-L1的宫内膜干细胞在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。

背景技术

肺纤维化是一种以肺部永久性损伤为特征的、伴随着高死亡率的严重疾病，通常是由于严重的外部创伤、自发免疫反应或药物不良副反应等因素引起肺的永久性损伤。研究表明，肺纤维化的进程大致分为以下3个阶段：第一阶段，肺脏受到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质(ECM)产生细胞被活化；第二阶段，活化的ECM产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量ECM，胞内的促分裂素原活化蛋白激酶和核转录因子通路被激活，同时T细胞被激活，产生各种细胞因子；第三阶段，损伤因素持续存在，成纤维细胞继续被激活，产生更多的ECM，细胞因子持续不断的引起组织炎症和胶原过度表达，ECM不断沉积，肺纤维化逐渐形成，最终导致特发部位肺功能丧失^[1]。

肺纤维化发病过程是一个复杂的病理过程，且有多种细胞及细胞因子参与。TNF-α和TGF-β是临床检验肺纤维化的一个重要指标，研究发现，在纤维化的肺部组织中，TNF-α和TGF-β的mRNA水平显著高于正常肺组织^[2]，抑制TNF-α和TGF-β的合成及功能可减轻或调节肺纤维化进程，延缓进入肺纤维化急性期。也有研究表明，IL-6能促进肺纤维化的发生，IL-6的表达增加可引起严重的炎症反应，导致肺组织某些区域结构被破坏，造成严重损伤，ECM不断沉积，逐渐形成肺纤维化。

近些年，虽然随着技术手段的进步，肺纤维化机制和治疗药物的研究取得一定进展，但是发病机理尚未完全阐释清楚，并且缺乏有效的治疗方法。有学者指出，在损伤-炎症-修复三期过程中，任何一项或多项过程的失调，均可以导致肺纤维化的发生，提示我们可通过干预以上过程预防纤维化的形成^[3]。目前，肺维化的主要治疗策略有：抗炎，抗纤维化和抗氧化等，治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。但是，药物治疗具有较大的副作用，而肺移植作为目前治疗肺纤维化最有效的手段，则由于捐献器官资源缺乏、排斥反应、感染、并发症和费用昂贵等缺陷，限制了其应用。最近有文献报道干细胞如脐带间充质干细胞、胚胎干细胞、脐血间充质干细胞等治疗可改善博来霉素诱导的肺纤维化症状，但干细胞的治疗往往存在机体免疫细胞的清除的作用，不仅增加干细胞的用量而且降低了干细胞治疗的效果。

参考文献

[1]潘有禄，黄文海，沈正荣等.肺纤维化发生机制及治疗研究进展[J].中国药学杂志.2012，47(23)：1873-76.

[2]Higgins DF，Kimura K，Bernhardt WM，et al.Hypoxia promotesfibrogenesis in vivo via HIF-1 stimulation of epithelial-to-mesenchymaltransition[J].J Clin Invest.2007，117(12)：3810-20.

[3]Wilson MS，Wynn TA.Pulmonary fibrosis:pathogenesis，etiologyandregulation.[J].Mucosal Immunol.2009，2(2)：103-21.

发明内容