[发明专利]2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类如式(I)所述的2,6,8‑多取代咪唑并[1,2‑a]吡嗪或其药学上可接受的盐。本发明还公开了所述2,6,8‑多取代咪唑并[1,2‑a]吡嗪或其药学上可接受的盐作为TYK2抑制剂，在制备防治肿瘤或炎症类疾病的药物中的应用。本发明还提供了所述2,6,8‑多取代咪唑并[1,2‑a]吡嗪或其药学上可接受的盐的合成方法。

技术领域

本发明属于医药合成化工领域，涉及2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用，具体涉及一种作为TYK2抑制剂的2,6,8-多取代咪唑并 [1,2-a]吡嗪化合物及其制备方法和应用。

背景技术

酪氨酸激酶2(Tyrosine kinase 2,TYK2)是一类非受体蛋白酪氨酸激酶JAK 家族中的一员，是多种信号转导通路的交汇点，对正常肿瘤细胞增殖、分化和凋亡都发挥着重要的作用。下游蛋白STAT可被激活了的JAK招募，既而被JAK 磷酸化，形成同源或异源二聚体，进入细胞核，与下游基因的启动子结合，调控下游基因的转录。JAK-STAT信号通路与肿瘤的发生发展密切相关，在许多恶性肿瘤中呈现过度激活。

近年来，越来越多的研究表明TYK2与诸多肿瘤关系密切。在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中，TYK2高表达，并通过TYK2-STAT1/3-Bcl2通路的异常活化促进ALCL细胞的生长，通过使用TYK2抑制剂可促使ALCL细胞凋亡。在恶性外周神经鞘瘤(MPNSTs)病人样本中发现TYK2普遍高表达，通过在鼠和人的MPNST细胞中较低TYK2可显著增加细胞死亡，同时在MPNST中也检测到 TYK2-STAT1/3-Bcl2通路的异常活化。在动物体内的研究中发现，分别在TYK2(-/-)鼠和TYK2(+/+)鼠体注射4T1乳腺癌细胞，观察其肿瘤生长情况， TYK2(-/-)鼠肿瘤生长迅速，转移能力明显强于TYK2(+/+)鼠。因此，基于TYK2 的生物学功能和在肿瘤中的广泛研究结果，可以断定TYK2在肿瘤的发生发展过程中具有重要的调控作用，TYK2是一个非常有潜力的肿瘤治疗的靶点。

总之，在多种类型肿瘤病人样本中，TYK2的表达水平异常，这与肿瘤的发生密切相关。虽然有报道过的TYK2抑制剂已进入临床试验阶段，但并未有应用于肿瘤治疗的TYK2抑制剂。TYK2作为潜在的抗肿瘤治疗的药物靶标，其靶向抑制剂用于抗肿瘤药物的开发是非常有潜力的，迫切需要开发用于肿瘤治疗的TYK2抑制剂。

发明内容

本发明提供的2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物是TYK2抑制剂，可用于治疗多种肿瘤，包括淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤。

本发明所提供的2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其在药学上可接受的盐，其结构通式如(I)表示：

其中：

R₁选自其中E、Y、A、Q各自独立选自C、N、O、S，在(1)中R₄选自氢基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基、卤原子、氰基、烃基、环烷基、杂原子环烷基、芳基或杂芳环、取代芳基或取代杂芳环、在(2)中L选自R₅选自氢基、芳基或杂芳环、取代芳基或取代杂芳环；

R₂选自环烷基或含取代基的环烷基、杂原子环烷基或含有取代基的杂原子环烷基或当R₂选自(3)中结构时，M、X、Z、T各自独立选自C、 N，R₆选自氢基、氨基、取代氨基、羟基、卤原子、环烷基或含取代基的环烷基、杂原子环烷基或含有取代基的杂原子环烷基、氰基、烃基、芳基或杂芳环、取代芳基或取代杂芳环；

R₃选自氢原子、