[发明专利]一种重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体注射液

说明书

本发明提供了一种稳定的重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体注射液，所述注射液使用磺丁基倍他环糊精钠和桔酸丙酯，加入其它药学上接受的辅料制备获得，其具有理想的玻璃转化温度，磺丁基倍他环糊精钠和桔酸丙酯的加入可以有效的防止制剂中抗体成分的断裂或降解，保证产品在存储、运输或使用中的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂的技术领域，具体涉及一种重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体注射液。

背景技术

多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其骨髓中单克隆浆细胞不受控制的增殖，导致了单克隆免疫球蛋白和免疫抑制的过量产生，以及骨溶解和终末器官损伤。目前有两个单克隆抗体已批注临床使用，在过去十年，多发性骨髓瘤治疗方案已经显著提高了患者的存活率。尽管如此，现有的治疗方案仍未满足目前的治疗需求，特别是对于当前疗法具有抗性的复发/难治性患者。

B细胞成熟抗原(BCMA)是一种高度浆细胞特异性抗原，在调节B细胞成熟和分化为浆细胞方面通过参与增殖诱导配体(APRIL)发挥重要作用。BCMA表达限于B细胞谱系并且主要存在于浆细胞和浆母细胞上，并且在一定程度上存在于记忆B细胞上，但在外周和幼稚B细胞上实质上不存在，也未见在其他正常组织细胞中表达。BCMA也在多发性骨髓瘤细胞上表达并参与白血病和淋巴瘤。连同其家族成员TACI(跨膜活化剂和亲环素受体配体相互作用物)和BAFF-R(B细胞活化因子受体)，BCMA调节体液免疫、B细胞发育和体内稳态的不同方面。BCMA的表达出现在B-细胞分化作用的较后期并有利于浆母细胞和浆细胞在骨髓中的长期存活。小鼠中BCMA基因的靶向缺失导致骨髓中长寿浆细胞的数量显著减少，指示BCMA对其存活具有重要性。BCMA过表达或通过多发性骨髓瘤细胞中的BCMA刺激APRIL可以直接上调关键免疫检查点分子，这可能有助于免疫抑制骨髓微环境。

在细胞免疫过程中，T淋巴细胞扮演着重要的角色。T细胞所介导的细胞免疫主要是通过T细胞受体(T cell receptor，TCR)特异识别细胞表面由主要组织相容性复合物(MHC)所递呈的抗原肽，进而激活T细胞内信号，对该靶细胞进行特异杀伤。这对及时清除体内病变的细胞及预防肿瘤的发生起着至关重要的作用。由于多数癌细胞表面的MHC的表达下调甚至缺失，使得肿瘤细胞能够逃逸免疫杀伤，从而发生肿瘤。

T细胞结合双特异性抗体(T cell-engaging bispecific antibodies，TCBs)代表了一种非常有效的将激活的细胞毒性T细胞重定向到肿瘤的方式。CD3作为T细胞受体的一部分，表达于成熟T细胞，能够转导TCR识别抗原所产生的活化信号。TCBs能够同时结合表面肿瘤抗原和T细胞受体的CD3ε亚基，在T细胞和肿瘤细胞之间提供一个物理连接，从而有效的激活静止的T细胞杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果(Smits N C,Sentman C L,Journal of Clinical Oncology,2016:JCO649970.)。因为T细胞双特异性旁路TCR抗原识别和T细胞活化的共刺激要求，它们消除了对肿瘤特异性免疫的需要，并克服了肿瘤微环境中T细胞面临的许多障碍。