[发明专利]靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物、合成方法及其应用

说明书

本发明提供了靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物、合成方法及其应用，靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物的结构通式为：其中，R1为葡萄糖、半乳糖、甘露糖和鼠李糖中的一种，R2、R3独立地为C1‑C4低级烷烃，本发明本发明将糖基基团引入四价铂母核，设计合成了一系列新型糖基化修饰的四价铂类化合物，利用肿瘤细胞表面高表达的糖转运蛋白GLUTs，提高了药物对肿瘤细胞的靶向性，进一步的提高了抗癌、抗肿瘤能力，体内抗肿瘤活性结果显示，该系列化合物能在一定程度上抑制肿瘤生长，表现出较高的安全性，具有进一步研发的潜力。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其是涉及糖基化四价铂类化合物、合成方法及其应用。

背景技术

化疗可以有效控制或消除转移灶。因此，化疗在晚期恶性肿瘤和难治性癌症的治疗中起着重要作用。自1978年以来，以顺铂、卡铂、奥沙利铂为代表的铂类抗肿瘤药物已成为睾丸癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、鼻咽癌等恶性肿瘤的首选化疗药物。

二价铂配合物具有cis-[PtL2X2]的通式，其中L为载体基团，如氨或氮，X为离去基团，如卤素离子、硫酸根和羧酸盐等。而由于相同的作用机制，大多数具有这种结构的顺铂类似物都会和顺铂产生不同程度的交叉耐药性，这种耐药性极大地影响了该类药物的研发。四价铂化合物有希望发展成为新一代铂类抗癌药物。四价铂是二价铂的氧化态化合物，是新型铂类抗肿瘤新药研究开发的热点领域，大部分二价铂配合物都可以经H₂O₂、Br₂、Cl₂等氧化剂氧化成四价铂配合物。

四价铂配合物本身没有抗肿瘤活性，进入体内后易被还原后释放二价铂配合物发挥活性，保留了传统二价铂药物广谱高效的生物活性，它们拥有许多独一无二的优势：稳定性比二价铂化合物强；容易被结构修饰，能更方便地优化药物结构；和二价铂类药物作用机制不同，对于耐药性提供了有效的克服策略；可口服，克服了传统二价铂配合物只能注射给药的缺点。拥有平面结构的二价铂配合物不仅能与DNA结合，还能与其他生物大分子也能发生强烈反应而产生毒副作用。相反，具有八面体结构的四价铂配合物基本不与其他生物大分子发生反应，有效地降低了毒副作用。

铂类药物作为抗肿瘤的重要药物，自首次发现顺铂以来便备受关注，铂类药物发展迅速，科研人员众多，研究成果硕果累累，尤其是最近引起科学家们密切关注的糖基化二价铂及糖基化四价铂药物，许多药物进入了临床试验阶段，铂类药物未来依旧会有极大的发展潜力。

因此，我们设计合成了一系列新型糖基化顺铂化合物，并对其生物活性进行了评价。设计了不同糖配体及不同碳链长度的顺铂化合物，以探索合适的糖型和铂核之间的连接物，同时，还设计了不同长度的烷烃，研究了轴向配体对糖基化铂(IV)配合物活性的影响。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种糖基化四价铂类化合物、合成方法及其应用，以优化合成路线克服现有技术缺陷，考虑不同糖型葡萄糖转运蛋白的特性不同，我们使用葡萄糖、半乳糖、甘露糖和鼠李糖对单功能糖基化顺铂化合物进行修饰。引入不同长度的烷烃链调节化合物的脂水分配系数；糖基化配体与铂母核之间引入不通长度的连接链改变分子柔性和立体构型，从而讨论对抗肿瘤活性的影响，筛选出具有作为抗肿瘤药物潜力的化合物。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物，靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物的结构通式为：

其中，R1为葡萄糖、半乳糖、甘露糖和鼠李糖中的一种，R2、R3独立地为C1-C4低级烷烃。

优选的，靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物为A1-A10中的一种：

本发明的第二个目的提供了靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：