[发明专利]一种拉氧头孢钠的纯化方法

说明书

本发明公开一种拉氧头孢钠的纯化方法，包括以下步骤：(1)拉氧头孢钠与乙醇混合，过滤得沉淀物，沉淀物干燥后与葡聚糖凝胶混合装柱，采用pH7.0～8.0的碳酸钠水溶液洗脱，得洗脱液；(2)洗脱液干燥后与大孔吸附树脂混合装柱，先用乙酸乙酯洗脱，再用pH5.0～6.0的甲醇溶液洗脱，收集以甲醇溶液为洗脱剂所得的洗脱液，将洗脱液浓缩，干燥，得到拉氧头孢钠纯品；所述大孔吸附树脂选自S‑8、NKA‑9、ASD‑17、AB‑8中的至少一种。本发明综合采用乙醇浸泡、葡聚糖凝胶与大孔树脂洗脱等方式，能够有效去除拉氧头孢钠产品中的主要杂质，纯化效果极好，杂质含量降低至少70％以上，提高了产品的安全性。

技术领域

本发明属于药物加工技术领域，具体涉及一种拉氧头孢钠的纯化方法。

背景技术

拉氧头孢钠，别名拉氧头孢二钠盐、氧杂头霉素二钠等，分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂O₉S，化学名(6R，7R)-7-[2-羧基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-稀-2-甲酸二钠盐，结构式为拉氧头孢钠为第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所致败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。

拉氧头孢钠性质不稳定，容易在合成或贮存过程中产生多种杂质，主要杂质包括脱羧基拉氧头孢、巯甲基四氮唑、拉氧头孢内酯、拉氧头孢甲酯、拉氧头孢聚合物等。杂质的存在直接影响着患者服用该药物的安全性，其中，聚合物杂质是患者在服用拉氧头孢钠时产生过敏反应的主要原因。因此，对拉氧头孢钠进行严格纯化处理是很有必要的。

目前，少有关于拉氧头孢钠产品的纯化方法的相关报道，大部分是拉氧头孢钠的合成方法，而没有关于合成或贮藏过程中杂质数量和含量增加时如何进行进一步纯化的方法。专利文献CN105037394A公开了一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法。该方法的步骤是：将化合物Ⅰ在有机溶剂中经脱保护反应、水洗除杂、碱洗所的得拉氧头孢钠盐水溶液再经过降解除杂、调酸制得拉氧头孢单钠盐水溶液粗品，再萃取除杂得到拉氧头孢单钠盐水溶液精品；将上述单钠盐水溶液精品经酸化、有机溶剂萃取、有机层除水、蒸馏回收溶剂、析晶得到精制固体拉氧头孢酸；将精制固体拉氧头孢酸调碱成钠盐水溶液，再脱色、冻干得到高纯度拉氧头孢钠。该方法是在合成过程中控制产品纯度，且主要是通过有机溶剂萃取及析晶等方法降低杂质含量，而未针对在合成和贮藏过程中已经产生质量变化的拉氧头孢钠产品进行纯化处理。

综上，本申请提出一种针对含有多种杂质，特别是含有聚合物杂质的拉氧头孢钠样品进行进一步纯化的方法具有重要意义，既能补充相关的技术空白，又能有效提高产品的安全性。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供一种拉氧头孢钠的纯化方法。

本发明技术方案主要包括以下内容：

一种拉氧头孢钠的纯化方法，包括以下步骤：

(1)拉氧头孢钠与乙醇混合，过滤得沉淀物，沉淀物干燥后与葡聚糖凝胶混合装柱，采用pH7.0～8.0的碳酸钠水溶液洗脱，得洗脱液；首先使用乙醇去除部分杂质，再通过碳酸钠及其pH控制各成分在凝胶中的吸附效果，实现初步纯化；pH可以通过乙酸或氢氧化钠调节。

(2)洗脱液干燥后与大孔吸附树脂混合装柱，先用乙酸乙酯洗脱，再用pH5.0～6.0的甲醇溶液洗脱，收集以甲醇溶液为洗脱剂所得的洗脱液，将洗脱液浓缩，干燥，得到拉氧头孢钠纯品；所述树脂选自S-8、NKA-9、ASD-17、AB-8中的至少一种。试验发现不同型号树脂对产品的纯化效果不一致，试验筛选获知以上树脂类型能够得到最优的纯化效果。

优选的，干燥后的沉淀物与葡聚糖凝胶的混合质量比为1：10～20。

优选的，所述葡聚糖凝胶为Sephadex G-25。