[发明专利]一种匹可硫酸钠的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种匹可硫酸钠的制备方法，具体而言，本发明所指的合成方法包括如下步骤：在酸性条件下，吡啶‑2‑甲醛与苯酚进行缩合，所得中间体4,4′‑(2‑吡啶亚甲基)‑双酚以氨基磺酸为磺化剂，加入催化剂，进行磺化反应，经后处理和精制得到匹可硫酸钠。本发明方法工艺操作相对简单，得到样品纯度高。

技术领域

本发明涉及匹可硫酸钠技术领域，特别涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。

背景技术

匹可硫酸钠(Sodium picosulfate)化学名为4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，是由意大利DeAngeli公司开发。1980年5月该药以Laxoberon的商品名获得上市许可，目前已在意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家广泛使用，2012年7月美国FDA批准匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂上市(商品名：Prepopik)。该药临床效果好、副作用很小、安全系数高，作为日服1次的治疗的便秘药物，匹可硫酸钠与国内已上市的治疗便秘的药物相比较，具有较大的临床优势，市场前景广阔。

最早报道制备匹可硫酸钠的专利有GB1152199A，相关专利为US3528986A、ES860452A等，其它的制备方法包括期刊中国药房(2017,28(31)等，合成路线包括如下：

(1)以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛进行缩合反应得4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得匹可硫酸钠。

(2)以2,6-二氯苯酚(溴)为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛缩合生成3,3′,5,5′-四氯(溴)-4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚，先进行脱氯还原，再和氯磺酸进行硫酸酯化反应；或硫酸酯化后，再利用镍铝合金进行脱氯还原后，在硫酸酯化、成盐得匹可硫酸钠。

(3)以2-氯(溴)苯酚为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛缩合，得到的中间体先进行脱卤素还原，再进行硫酸酯化后碱中和后得到匹可硫酸钠；或者是先进行硫酸酯化，再进行脱卤素还原反应得匹可硫酸钠。

另外，还有研究报道了以4,4′-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为起始原料，经亲核取代得到4,4′-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙腈，再水解氰基和脱甲基等的合成方法，但原料不易得、操作复杂，不适合工业化生产。

以苯酚和2-氯(溴)苯酚为起始原料时，在缩合反应中存在吡啶-2-甲醛和苯酚邻位进行缩合的副反应，副产物多且难以去除。

以2，6-二氯苯酚为起始原料时，避免了吡啶-2-甲醛与苯酚邻位上进行缩合，产物纯度稍高，但需要镍铝合金进行脱氯还原，收率低，危险系数高，不适合工业化生产。

采用以硫酸为催化剂制备中间体4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚的方法制备存异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚偏大，由于结构相近，混合产物分离困难，文献采用复杂的分离方法。且苯酚和吡啶-2-甲醛均易氧化，采用浓硫酸作为催化剂收率不高，加入氯仿或乙酸乙酯为溶剂可降低浓硫酸的氧化性，但反应速度慢。对制备中间体4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚的反应条件和精制方法进行改进，采用盐酸-乙酸体系可解决匹可硫酸钠中间体传统工艺存在产品杂质多且难以提纯等问题。

最后步骤匹可硫酸钠制备存在的问题包括：(1)由于采用氢氧化钠成盐，和过量的氯磺酸分解会产生大量的无机盐，如氯化物、硫酸盐易超标，需要采用反复除盐的步骤，操作繁琐；(2)由于匹可硫酸钠易溶于水，后处理需要采用蒸馏除水的方法，而在蒸馏的过程中，匹可硫酸钠易氧化而产生文献和药典没有列出的氧化杂质，结构如下图所示：