[发明专利]日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂在动脉粥样硬化方面的应用

说明书

本发明公开了日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂在动脉粥样硬化方面的应用，属于药物化学技术领域。本发明提供了一种可以预防、缓解或治疗动脉粥样硬化的药物，此药物的有效成分为日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cystatin，简称rSj‑Cys。rSj‑Cys可以有效缓解动脉粥样硬化，可以降低血清脂质水平、延缓动脉粥样硬化小鼠炎症反应、稳定斑块发展及逆转脏器病理损害，为临床治疗动脉粥样硬化提供新的思路。

技术领域

本发明涉及日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂在动脉粥样硬化方面的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是一种持续进展的慢性炎症反应，主要累及大动脉和中型动脉。病变特征为脂质沉积在动脉内膜，导致动脉内膜形成粥样斑块，从而导致血管变硬、变窄和组织缺血，引起一系列的并发症，严重威胁人类健康。目前，对于动脉粥样硬化发病机制的研究尚未明确。随着人类生活水平的提高，肥胖、高血压、高脂血症等均是动脉粥样硬化的危险因素，人们普遍认为脂质代谢异常、慢性炎症反应、氧化应激和免疫功能紊乱等可导致动脉粥样硬化且其发生会损害多个器官，如心、脑、肾等。自从脂质肾损害假说的提出，Moorhead等人的研究证实肾损害与脂代谢紊乱相互联系并且彼此加重，高脂血症可导致动脉粥样硬化，异常的脂蛋白沉积在肾组织中，损害肾小球及内皮细胞，诱发肾脏的炎症反应，患有基础肾脏疾病的患者又可以通过加速动脉粥样硬化的进程而增加死亡率。因此在动脉粥样硬化的治疗中，肾脏是个值得关注的问题。

基于“卫生假说”，“蠕虫疗法”即蠕虫及其衍生物防治多种疾病如免疫代谢性疾病和炎症性疾病的策略受到广泛的关注。蠕虫分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是一类半胱氨酸蛋白酶高效抑制剂。依据氨基酸序列，半胱氨酸酶蛋白酶抑制剂家族被分为Stefins(家族1)，Cystatins(家族2)和Kininogens(家族3)。蠕虫的Cystatin，能够抑制半胱氨酸蛋白酶，既可以抑制宿主体内组织蛋白酶的活性又可以调节宿主的细胞因子来抑制宿主的免疫反应。已有实验证实丝虫以及华支睾吸虫的Cystatin改善小鼠的急性结肠炎症，魏氏棘唇线虫的Cystatin诱导的调节性T细胞过继输注小鼠，能够显著减轻小鼠的结肠黏膜炎。日本血吸虫I型Cystatin基因组DNA和cDNA的全长序列在基因库里分别编号为FJ617451和FJ617450，cDNA的全长基因序列的开放阅读框长度为306bp，编码101个氨基酸，理论分子量为11.3kDa。已有报道证实血吸虫Cystatin可以治疗关节炎，脓毒症，结肠炎，但是血吸虫Cystatin是否可以预防、缓解或治疗动脉粥样硬化及其并发症目前还未有人研究。

发明内容

本发明的目的在于提供rSj-Cys在制备预防、缓解或治疗动脉粥样硬化药物方面的应用。动物实验证实rSj-Cys可以延缓动脉粥样硬化小鼠炎症反应、稳定斑块发展及逆转脏器病理损害，为临床治疗动脉粥样硬化提供新思路。

日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化药物方面的应用。

在一种实施方式中，所述Cystatin的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

在一种实施方式中，所述预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化包括如下至少一种功能：

(1)降低血清脂质水平及延缓肾功能损害；

(2)降低肾脏中的MDA水平并增加SOD水平；

(3)减少主动脉斑块病变面积；

(4)抑制促炎细胞因子TNF-α，IL-6和iNOS水平，增加免疫调节因子IL-10、TGF-β和Arg-1的表达。

在一种实施方式中，所述Cystatin单独作为药物的有效成分。

在一种实施方式中，所述Cystatin的有效剂量为0.05～0.15mg/kg。