[发明专利]妊娠期糖尿病的孕早期血液脂质生物标志物的筛选及应用

说明书

本发明涉及妊娠期糖尿病孕早期血液脂质生物标志物的筛选及应用，属于脂质组学与人类健康技术领域。基于前瞻性设计筛选出血液1‑烷基,2‑酰基磷脂酰胆碱(36:1)，1‑烯基,2‑酰基磷脂酰乙醇胺(38:6)，磷脂酰肌醇(40:6)，二酰甘油酯(18:0/18:1)和1‑烷基,2‑酰基磷脂酰乙醇胺(40:5)与妊娠期糖尿病发生风险升高有关，单己糖基神经酰胺(18:0)，二己糖基神经酰胺(24:1)，磷脂酰胆碱(40:7)，二己糖基神经酰胺(24:0)和神经鞘磷脂(34:1)与妊娠期糖尿病发生风险降低有关。本发明生物标志物可作为检测靶点用于预测妊娠期糖尿病，或作为靶点制备治疗和/或预防妊娠期糖尿病药物。

技术领域

本发明属于脂质组学与人类健康技术领域，更具体地，涉及一系列在孕早期与妊娠期糖尿病发病有关联的血液脂质生物标志物，尤其涉及妊娠期糖尿病的孕早期血液脂质生物标志物的筛选及应用。

背景技术

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期首次发现的糖耐量异常，是妊娠期常见的疾病之一。我国妊娠期糖尿病的发病率已接近15％，病人总数位居世界第一(Gao,Sun et al.2019)。妊娠期糖尿病控制不佳会直接导致不良的妊娠结局发生(Metzger,Lowe et al.2008)，对于孕妇本身也将显著增加其远期罹患2型糖尿病(T2DM)(Noctor and Dunne2015)或心血管疾病的风险(Tobias,Stuart et al.2017)，且其子代更容易发生肥胖与糖耐量受损(Kawasaki,Arata et al.2018)。阐明妊娠期糖尿病的发病机制、寻找可用来早期预测妊娠期糖尿病的预测因子，对于预防和治疗妊娠期糖尿病、减少不良妊娠结局、降低产妇远期糖尿病等发病风险至关重要。

近年来，流行病学研究报道了一系列可能用于妊娠期糖尿病早期预测的生物标志物(Dias,Pheiffer et al.2018)，如单核苷酸多态性位点(SNP)、DNA甲基化CpG位点、小分子RNA(miRNA)、细胞因子、人体内源性代谢物等。然而，尽管已发现较多具有潜在预测价值的生物标志物，但妊娠期糖尿病预测仍然面临较大的挑战；对于SNP、DNA甲基化CpG位点及miRNA，受种族和环境因素影响较大；对于内源性小分子物质，如细胞因子及代谢物等，受检测技术和平台的限制导致重现性较差，在不同人群中结论不一致；检测技术的成本较高等。由于上述问题的存在，可能会限制其临床应用。

代谢组学是针对体内小分子物质的大规模检测，能直接反映人体潜在的病理生理活动及细胞和组织的状态。由于脂质分子的复杂性及其生物学功能的重要性，“脂质组学”从“代谢组学”中分离出来成为独立的研究方向。脂质在人体正常的生理和异常的病理过程中均发挥着必不可少的重要作用。脂质组学检测技术的发展有助于全面探究人类疾病中多种类型的脂质在早期预警及发病机制中的潜在作用。

妊娠期糖尿病的病因可能包含肥胖、炎症和氧化应激介导的胰岛素抵抗(Chokwiriyachit,Dasanayake et al.2013,Davis,Crew et al.2020,Shen,Yang etal.2020)，脂质可能在其中发挥着重要的生理功能(Han 2016)，尤其是甘油二酯(Gao andYe 2012)、磷脂(Park,Sadanala et al.2015,Meikle and Summers 2017)和鞘脂类(Chavez and Summers 2012,Khan,Mohan et al.2019)的生物标志物在此前的多项研究中均有报道。近十年间，关于妊娠期糖尿病代谢组的流行病学研究均有陆续报道(Mao,Chenet al.2017,McCabe and Perng 2017,Chen,Francis et al.2018)：然而其中多为横断面或病例对照研究设计，各种生物样本中代谢组的测量通常在疾病诊断时、发病后、甚至产后，由于疾病已经发生，代谢产物改变可能由妊娠期糖尿病所致而不是妊娠期糖尿病未发生时的变化，时序关系不明确，无法进行因果推断，也无法用于建立预测模型；既往研究的样本量均较小，病例数量通常在100人以下，统计检验效能不高；此外，关于中国孕妇人群的研究较匮乏。