[发明专利]一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法

说明书

本发明涉及一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法，该方法包括以下步骤：(1)将多个精制釜串联，在第一个精制釜中加入溶剂，再加入待精制的有水氨噻肟酸搅拌均匀，升温至转晶温度作为连续反应底料；(2)控制有水氨噻肟酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水氨噻肟酸和溶剂；(3)控制各精制釜的温度和搅拌速度；(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水氨噻肟酸。与现有技术相比，本发明具有收率更高、产品纯度更高、出料时间可控、反应效率高、操作简单、运行稳定和成本低等优点。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法。

背景技术

氨噻肟酸，又称2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸，分子式C₆H₇N₃O₃S，氨噻肟酸结构式如Scheme 1所示。氨噻肟酸作为多个第三、四代头孢菌素的7位氨基侧链中间体，普遍采用以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、蒸馏、环合、水解、结晶生成有水氨噻肟酸，再经过脱水、过滤、干燥得到无水氨噻肟酸。没有精制过的氨噻肟酸中含有结晶水和上步反应中残留的杂质，在下步反应中会严重后续头孢活性酯的质量，所以对氨噻肟酸的精制必不可少。

期刊(Cryst.Struct.Com.1981.10:1015-1023)中报道有水氨噻肟酸为结晶1.5个水分子的结晶物。

中国专利CN101805311A中提到经过均相肟化反应、甲基化反应、三光气氯化反应、环合反应制得氨噻肟酸乙酯，经过水解以后得到有水氨噻肟酸，然后使用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种使有水氨噻肟酸经过脱水得到无水氨噻肟酸。

中国专利CN104478825A中提到制备氨噻肟酸的方法为将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过一系列反应得氨噻肟酸甲酯；经水解，酸化，得有水氨噻肟酸；将粗品加入到甲醇中回流精制，得氨噻肟酸纯品，将有水氨噻肟酸加入到甲醇中回流精制，得到氨噻肟酸纯品。

中国专利CN101096362A中介绍一种制备氨噻肟酸的方法依次包括肟化反应、肟化产物的甲基化反应，然后经过卤化、环合、水解得到得到有水氨噻肟酸。对有水氨噻肟酸精制得到无水氨噻肟酸，精制溶剂可以选择丙酮、乙腈、甲醇、乙醇或者是他们的混合物。

以上专利对有水氨噻肟酸脱水精制的工艺基本都靠间歇反应进行，容易物料损失、产品纯度不稳定的缺点，造成时间和成本上的浪费。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种收率更高、产品纯度更高、出料时间可控、反应效率高、操作简单、运行稳定和成本低的无水氨噻肟酸的连续化精制方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法，该方法包括以下步骤：

(1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，再加入待精制的有水氨噻肟酸搅拌均匀，升温至转晶温度作为连续反应底料；

(2)控制有水氨噻肟酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水氨噻肟酸和溶剂；

(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；

(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水氨噻肟酸。

初始温度不同对转晶速率影响很大，温度越高，转晶速度越快，但是转晶速度过快可能会影响其他指标，同一个转晶温度对使用不同的溶剂生产出来的无水氨噻肟酸也会对形成影响，所以转晶温度要根据溶剂种类在15-70℃左右进行适当调整。