[发明专利]一种基于pH响应的多功能荧光链接体及制备方法和应用

说明书

一种基于pH响应的多功能荧光链接体及制备方法和应用，9‑(2‑羧基苯基)‑3,6‑双(二乙氨基)占吨翁氯化物与N‑Boc‑丁二胺在EDC·HCl的缩合下，得到带有Boc保护的氨基末端中间体；带有Boc保护的氨基末端中间体在CFsubgt;3/subgt;COOH的作用下，得到带有氨基末端的中间体；带有氨基末端的中间体与亚二硫基二乙酸在EDC·HCl的缩合下，得到基于pH响应的多功能荧光链接体。本发明的链接体分子能够化学修饰靶向抗肿瘤药物分子进而构建“诊疗一体化”药物，其进入体内，在肿瘤低pH微环境的催化下，荧光开启进行标记示踪，同时在高还原的肿瘤微环境下进行靶向抗肿瘤药物释放，从而实现诊疗一体化的目的。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及一种基于pH响应的多功能荧光链接体及制备方法和应用。

背景技术

癌症，又称恶性肿瘤，是严重危害人类健康和生命的重大疾病之一。根据国际著名癌症期刊《CA:A Cancer Journal for Clinicians》关于中国癌症情况的最新报道显示，2015年中国约有429.2万例新发癌症病例和281.4万例癌症死亡病例，分别占全球新发和死亡病例的22％和27％。癌症正成为危害中国公共卫生安全的重要因素。因此，对于癌症及时、高效、精准的诊疗，不仅关系到人民的生命健康和生活质量，也关系到经济和社会的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要包括手术切除、化学药物治疗(化疗)和放射治疗(放疗)。但是由于手术过程中肿瘤组织不易标识，且原癌细胞易转移，会导致术后易复发。与此同时，针对于不同个体，治疗效果也参差不齐，而放化疗一般也较为昂贵。因此，在治疗前对患者个体进行筛选成为首要一步。

“诊疗一体化”于1998年由John Funkhouser首次提出，其将诊疗一体化定义为“根据疾病状态干预治疗手段的能力”(The Ability to Affect Therapy or Treatment of ADisease State)。随着诊疗一体化的快速蓬勃发展，其定义也有了更广泛的扩充，现在普遍认为，诊疗一体化是一种将疾病的诊断或监测与治疗有机结合的新型生物医学技术。由于诊疗一体化将诊断和治疗功能整合为一体，因此相对于单一的诊断或治疗手段具有明显的优势。具体而言，癌症的诊疗一体化在患者分层及个性化医疗、实时监测药物治疗过程和反馈药物治疗效果等方面均展现巨大潜力。

个体差异使得统一的标准化治疗方案对于不同的癌症患者并不能获得最佳疗效，因此个性化医疗成为大势所趋。根据全球领先的个性化医疗机构-美国安德森癌症中心(MDAnderson Cancer Center)给出的解释，个性化医疗作为一种癌症治疗策略，其核心思想是基于各类肿瘤标志物以及肿瘤细胞对治疗的反应，分析患者对特定治疗手段响应的可能性，并结合考虑患者的遗传因素可能导致的对药物代谢、响应和毒性的不同表现，同时综合患者的肿瘤分子谱、肿瘤部位和其他生理特征，制定出一套针对个人的最优治疗方案。从以上定义可以看出，在个性化医疗当中，各类诊断和治疗手段需要在整个治疗的过程中有机结合，这完全与癌症诊疗一体化的理念不谋而合，因而，开发融合诊断和治疗功能的癌症诊疗一体化技术将有力推动个性化医疗的发展。在此基础上，将成像和治疗功能整合在一起，可以实时掌握具有诊疗一体化药物在肿瘤组织中的动态分布，从而把握最佳的刺激时机。

近些年来，诊疗一体化概念主要应用于纳米递送药物方面。很多研究工作已经证明，纳米材料并非有益而无害的，它们在细胞、亚细胞以及蛋白质水平上都影响着生物体的正常生理功能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于pH响应的多功能荧光链接体及制备方法和应用，该基于pH响应的多功能荧光链接体用于化学修饰靶向抗肿瘤药物分子，并且可以用于验证基于pH响应的多功能荧光链接体构建的探针实现“诊疗一体化”的可行性。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种基于pH响应的多功能荧光链接体，该多功能荧光链接体结构式如下：