[发明专利]物理和化学稳定的吉维诺司他口服混悬液

说明书

本发明涉及物理和化学稳定的吉维诺司他口服混悬液，特别公开吉维诺司他(二乙基‑[6‑(4‑羟基氨甲酰基‑苯基氨甲酰氧基甲基)‑萘‑2‑基‑甲基]‑氯化铵)的物理和化学稳定的口服液体制剂，以及其制备方法。该口服制剂为水性混悬液形式，并且含有吉维诺司他和/或其药学上可接受的盐和/或衍生物、至少一种润湿剂和/或至少一种密度赋予剂。该制剂适合于用于全身性治疗作用的口服施用。

本申请是申请号为201680062179.0，申请日为2016年10月28日，发明名称为“物理和化学稳定的吉维诺司他口服混悬液”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及适合于口服施用的吉维诺司他(Givinostat)和/或其药学上可接受的盐和/或衍生物的物理和化学稳定的制剂。

背景技术

组织蛋白去乙酰酶(Histone deacetylases，HDAC)为一类从组织蛋白上的ε-N-乙酰基赖氨酸氨基酸移除乙酰基的酶。这是重要的，因为DNA被组织蛋白缠绕，并且DNA表达受到乙酰化和去乙酰化的调节。

HDAC抑制剂(HDACi)对于与乙酰化有关的非-组织蛋白蛋白质有作用。HDACi可改变这些分子的乙酰化程度，因此，增加或抑制其活性。HDACi用于精神医学和神经学作为情绪稳定剂和抗癫痫剂已有一段很长的历史，例如丙戊酸(Valproic acid)。更近些年来，其被研究作为抗肿瘤药和抗炎药。

在肿瘤细胞中，HDACi抑制细胞增生并诱导细胞死亡和分化[Gaofeng Bi andGuosheng Jiang in CellularMolecular Immunology 3,285-290(2006)]。

组织蛋白去乙酰酶抑制剂也能够调节就免疫活性细胞而言的细胞因子和其他促炎因子的产生，且已证实体内的抗炎性质[Frederic Blanchard and Celine Chipoy inDrug Discovery Today 10,197-204(2005)；IM Adcock in British Journal ofPharmacology 150,829-831(2007)]。

在以下专利中描述了目前出于临床研究阶段的一些组织蛋白去乙酰酶抑制剂及其其他的类似物：WO2004/092115、WO2005/019174、WO2003/076422、WO2006/010750、WO2006/003068、WO2002/030879、WO2002/022577、WO1993/007148、WO2008/033747、WO2004/069823、EP0847992和WO2004/071400，其内容通过引用其整体而并入本文中。

近来，组织蛋白去乙酰酶抑制剂(Zolinza伏立诺他(Vorinostat))已被批准用来治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。Zolinza为胶囊形式并经口服施用。

吉维诺司他(最初称为ITF2357)被描述于WO 97/43251(无水型)和WO 2004/065355(单水合物结晶型)，此两者均通过引用并入本文。WO 2013/114413描述吉维诺司他用于治疗肌营养不良症的用途。吉维诺司他为一种口服活性组织蛋白去乙酰酶抑制剂。

在脂多醣(LPS)刺激培养的人类外周血单核细胞(PBMCs)中，ITF2357在10至22nM的浓度减少50％的肿瘤坏死因子-α(TNFα)的释放，在12nM减少细胞内白介素IL-1β的释放，在12.5至25nM减少IL-1β的分泌，以及在25nM减少干扰素-γ(IFNγ)的产生。对小鼠口服施用1.0至10mg/kg ITF2357使LPS诱导的血清TNFα和IFNγ降低超过50％[Flavio Leoni等人，在Molecular Medicine 11,1-15(2005)中]。