[发明专利]一种4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其应用

说明书

本发明以4‑吲哚基‑2‑芳氨基嘧啶为骨架，合理设计制备了一系列4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶类衍生物，体外抗炎活性测试结果表明，本发明的大部分化合物都对炎症细胞因子IL‑6、IL‑8具有较好的抑制能力，实验结果表明，大部分化合物对LPS诱导的IL‑6和IL‑8有不同程度的抑制效果，基本都优于4‑吲哚基‑2‑氨基嘧啶。本发明为进一步获取抗炎活性好、生物利用度高的抗ALI小分子提供了一定的研究基础。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其于制备治疗急性肺损伤等炎症性疾病的药物中的医药应用。

背景技术

急性肺损伤(ALI)作为重症监护室患者脓毒症后常见的并发症，虽然已有液体管理、保护通气等治疗策略，但是由于缺乏有效的药物，死亡率仍较高。已有研究报道促炎和抗炎细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α，在脓毒症，肺炎，误吸和休克等炎症性肺损伤的发病机理中起主要作用。因此开发新颖、高效的抗炎药物用于治疗急性肺损伤仍迫在眉睫。

本发明人在前期的研究基础上获得了一系列4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物，生物实验发现这类化合物具有一定的抗炎活性，可以用于治疗IL-6或IL-8 过表达导致的急性肺损伤等炎症性疾病。

发明内容

本发明提供了一系列具有抗炎活性的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其在制备治疗急性肺损伤等炎症性疾病的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

第一方面，本发明提供一种式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，

式(Ⅰ)中，R选自C₁-C₆烷基、未取代或取代的五元或六元芳杂环、未取代或取代芳环；所述取代的五元或六元芳杂环为C₁-C₄烷基、卤素、C₁-C₄烷氧基、氰基或三氟甲基取代的五元或六元芳杂环；所述取代芳环为被氨基、卤素、烷氧基、烷基、氰基、三氟甲基中一个或多个取代的苯环。

作为优选，式(Ⅰ)中，所述C₁-C₆烷基选自正丁基、异丙基、环丙基、环己基。

作为优选，式(I)中，所述取代或未取代的五元或六元芳杂环选自嘧啶基、吡啶基、甲基取代的吡唑基。

作为优选，所述4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的结构选自下式中的任意一种：

具体为下列之一：

第二方面，本发明还提供了所述的式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗炎症相关疾病的药物中的应用。

优选地，所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物为化合物3a1、3a2、 3a3、3a4、2a6、2a7、2a8或2a9。

进一步优选地，所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物为化合物3a2。

4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐都具备抗炎症活性，但是部分化合物(R为含氨基的苯环时)的溶解度不好，可以利用其盐来增加溶解度。