[发明专利]5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用。所述5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，为式I化合物的盐酸盐、甲磺酸盐和硫酸盐等，使用Cu‑Kα射线测量，式I化合物的盐酸盐在下列2θ角处具有衍射特征峰：6.089±0.2°、7.189±0.2°、8.711±0.2°、9.191±0.2°、12.284±0.2°、23.954±0.2°。本发明所述5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物相较于式I化合物和已知的其他多晶物具有更好的溶解性、起效更快、半衰期更长，生物利用度更好。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用。

背景技术

勃起功能障碍(Erectile dysfunction，简称：ED)，是指持续不能达到和(或)维持充分勃起以获得满意性生活。根据统计目前全球范围内约1.5亿男性患有不同程度的ED症状，预计到2025年该患病人数将会增加一倍。5型磷酸二酯酶(PDE5) 抑制剂，是目前研究最为成熟的ED治疗药物。如今已批准上市的该类药物有五种分别为西地那非(Sildenafil)、他达那非 (Tadanafil)、伐地那非(Vardenafil)、乌地那非(Udenafil)和米罗那非(Mirodenafil)。此类化合物具有较强的选择性抑制磷酸二酯酶的作用，已引起广泛关注，成为新的研究热点。相关研究对这类化合物进行了大量的结构修饰，以期能提高其活性和对磷酸二酯酶5的选择性。

西地那非类似物成为目前研究的热点，以期找到活性更高、选择性更强、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的用于治疗男性勃起功能障碍的最佳药物。西地那非类似物5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)]苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3d]嘧啶-7-硫酮(式I化合物)是一种5型磷酸二酯酶抑制剂。

发明人前期对其进行了研究，并发现了其存在甲磺酸盐晶型，然而，发明人发现，该西地那非类似物及其已知甲磺酸盐的溶解度不好，尤其，该西地那非类似物在水中的溶解度＜0.01mg/mL，属于难溶化合物，并且生物利用度也有待改善。溶解度是药物发现中最重要的性质之一，低溶解度的化合物会产生许多负面影响，其中包括：低溶解度限制药物吸收并降低口服生物利用度；溶解度低，不能制成静脉注射剂型；药物制剂开发困难；所成制剂需要频繁高剂量给药，会加重患者负担等。

晶型是化合物分子或原子在晶格空间排列不同而形成的不同固体状态，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物疗效，因此，药物晶型研究是进行药物物质基础研究的重要组成部分。

发明内容

在药物领域中公知，化合物的盐形式以及该盐的多晶型形式可以影响，如化合物的溶解度、分散速度、生物利用度、化学和物理稳定性等，以及基于该化合物制得的药品的安全性和有效性(见例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries,2000: 53)。

因此，鉴别具有最佳物理和化学属性的5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非类似物)的盐形式将有利于这种化合物作为药物的研制。特别有用的物理和化学属性包括：容易且可重复地制备、结晶性、水溶解性、对可见光和紫外光的稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下的稳定性、更好的药代动力学结果以及安全性。

在中国专利CN201710361203.7和WO2018209809A1中描述了作为5型磷酸二酯酶抑制剂的西地那非类似物5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)]苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3d]嘧啶-7-硫酮(游离碱形式，式I所示)和其甲磺酸盐，以及，在中国专利CN201510053662.X中记载了该游离碱形式的合成方法，所述专利的内容在此全部引为参考。发明人在进一步的晶型研究中发现，并不是所有的酸都能够与游离碱形式形成有效的盐形式，这受制于游离碱本身的性质以及方法的选择，当然所形成的盐形式也并不是都等同的有用。