[发明专利]一种盐酸普拉克索片杂质BI-II546CL制备方法

权利要求书

1.一种盐酸普拉克索片杂质BI-II546CL的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇即SM1在三乙胺存在下与(Boc)₂O反应，得到N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M1；

(2)将步骤(1)得到的N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M1在三乙胺存在下与乙酰氯反应，得到N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M2；

(3)将步骤(2)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M2经二氧化锰氧化反应，得到N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M3；

(4)将步骤(3)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M3经盐酸脱保护反应，得到目标杂质BI-II546CL；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)为：将2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇即SM1、三乙胺加入到第一溶剂中，加入(Boc)₂O，保温搅拌至反应完全，饱和食盐水分液，第二溶剂萃取，减压浓缩，浓缩物柱层析得N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M1；任选地

所述步骤(2)为：将步骤(1)得到的N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M1、三乙胺加入二氯甲烷中，滴加乙酰氯，保温搅拌至反应完全，加入第三溶剂淬灭反应，用纯化水洗涤以除去二氯甲烷，减压浓缩，浓缩物柱层析得N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M2；任选地

所述步骤(3)为：将步骤(2)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M2、二氧化锰加入二氯甲烷中，保温搅拌至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物在二氯甲烷和第四溶剂组成的混合溶剂中打浆，过滤得N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M3；任选地

所述步骤(4)为将步骤(3)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M3加入至1,4-二氧六环中，滴加浓盐酸，保温搅拌至反应完全，调节pH，过滤，滤饼用第五溶剂溶解，浓缩，加纯化水冻干得目标杂质BI-II546CL。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述第一溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，优选地为四氢呋喃；

任选地，第一溶剂与SM1的质量比为10:1～20:1，优选地为14:1～16:1；任选地所述第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，优选地为乙酸乙酯；

任选地，所述柱层析采用的洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1～2:1，优选地为2:1；

任选地，所述三乙胺与SM1的摩尔比为1.2:1～1.8:1，优选地为1.5:1；(Boc)₂O与SM1的摩尔比为1.3:1～1.5:1，优选地为1.4:1～1.5:1。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述反应的温度为10℃～40℃，优选地为20℃～30℃。