[发明专利]芳杂环酰胺类化合物及其用途

说明书

本发明提出了芳杂环酰胺类化合物及其用途，具体地，这类化合物可有效抑制ASK1激酶活性，其为式(I)至(III)所示化合物，或者式(I)至(III)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及芳杂环酰胺类化合物作为ASK1抑制剂，更具体地，本发明涉及芳杂环酰胺类化合物作为ASK1抑制剂及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

背景技术

细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也叫丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(mitogen-activated proteinkinase kinase kinase 5，MAP3K5)，属于MAP3K家族成员之一。ASK1可被氧化应激、钙内流、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)、以及多种细胞因子如肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)等上游因子调节，激活下游c-Jun氨基末端蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38-MAPK激酶信号传导通路，通过调控细胞生长、分化、炎症和凋亡对应激作出应答。

ASK1激活及其信号通路在心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、炎症、代谢性疾病和癌症等发生发展过程中发挥着重要作用。阿尔茨海默症的病理特征是β-淀粉样肽(Aβ肽)的沉积和神经纤维缠结，倪军等人研究发现ASK1在Aβ诱导的原代大脑内皮细胞死亡中起到重要作用；环境中MPRP物质是引起帕金森病的原因之一，能激活ASK1同时伴有下游激酶的磷酸化，使细胞损伤。环境因素引起的帕金森病与ASK1的活化有着密切关系。ASK1可促进血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚、心脏重构、间质纤维化以及冠状动脉重构等；可促进脑缺血再灌注后神经元-小神经胶质细胞的死亡，从而恶化脑卒中疾病的发展。TeradaY等人在缺血再灌注诱导的急性肾损伤模型中发现ASK1被显著激活。倪军等人还发现ASK1信号通路也参与自身免疫反应，在ASK1基因敲除的脾细胞和骨髓源性树突状细胞中，LPS诱导的p38信号通路显著减弱，并且细胞中的炎性因子明显减少；在动物研究中，ASK1基因敲除小鼠比野生型能更有效抗LPS诱导的感染性休克。Eapen MS等人发现ASK1在非慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的气道平滑肌中比非COPD有更高的表达，用靶向ASK1的siRNA处理气道平滑肌细胞能阻止有丝分裂原诱导的细胞生长，ASK1的抑制具有抗有丝分裂作用，可以靶向减少或预防COPD中过度的气道平滑肌增生。Wilkins MR等人发现，在肺动脉高压中，ASK1抑制减少了肺血管和右心室的病理性重塑，并在肺动脉高压的啮齿动物模型中阻止了疾病进展。在小鼠模型中，高脂肪饮食引起肝脂肪变性，最终导致脂肪堆积和脂肪酸氧化，这导致ROS的产生，其引起肝细胞功能障碍和死亡；另外TNF通过ASK1-JNK途径对肝细胞凋亡至关重要，TNF缺乏小鼠表现出的肝脂肪变性和肝纤维化程度降低，在高脂饮食诱导的Ⅱ型糖尿病以及肝脏脂肪变性模型中，ASK1起到了明显的促进作用。

调节ASK1的活性在治疗或预防广泛的疾病中可能具有有益的效果，因此开发ASK1小分子抑制剂是调节ASK1活性的有效方法。近年来多项研究发现ASK1抑制剂对于慢性肾脏疾病(糖尿病肾病、终末肾病、肾纤维化等)、心血管疾病(心衰等)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默尔症、帕金森症)、肺部疾病(例如肺动脉高压、肺纤维化)以及肿瘤等疾病具有潜在的治疗价值，尤其以ASK1为靶点的药物在慢性肝脏疾病如非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化等方面的研究有着重要的临床意义，并且取得了一定的临床疗效。

文献中报道的部分ASK1激酶小分子抑制剂具有分子水平活性较差，ASK1靶点选择性欠佳，化合物的类药性差等潜在问题，部分化合物具有化学稳定性和体内代谢稳定性的潜在问题。因此仍有待进一步开发新型的效果更好的ASK1小分子抑制剂。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。