[发明专利]一种伊伐布雷定中间体含量的检测方法

说明书

本发明涉及医药分析化学技术领域，尤其涉及一种伊伐布雷定中间体含量的检测方法，包括：以冰醋酸和醋酸酐为溶剂溶解(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐，采用高氯酸滴定液通过电位滴定法滴定和计算(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的含量。本发明提供的检测方法用到的仪器设备简单、原料易得、成本低、操作简便，测定时间短。与高效液相色谱法相比，检测方法精密度高，含量准确；相比于早期非水滴定需要采用醋酸汞，本发明无需使用醋酸汞，且可准确测量(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐含量，实际检测效果较优。

技术领域

本发明涉及医药分析化学技术领域，尤其涉及一种伊伐布雷定中间体含量的检测方法。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]-甲基氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐。盐酸伊伐布雷定的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，以及涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。盐酸伊伐布雷定的化学结构式为：

伊伐布雷定口服给药后，能迅速和较彻底地吸收，在禁食条件下，一小时后能达到血药峰浓度。在患者体内，伊伐布雷定的血浆蛋白结合率大约为70％，表观分布容积在稳态下接近100L。在推荐给药每次5mg，每日两次的长期给药中，最大血浆浓度为22ng/mL(CV＝29％)，稳态下的平均血浆浓度为10ng/mL(CV＝38％)。在肝脏和消化道内，伊伐布雷定仅通过细胞色素P4503A4发生氧化作用从而被代谢，主要的活性代谢物为N-去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血浆中的消除半衰期为2小时(70％～75％of the AUC)，有效半衰期为11小时。总清除率为400mL/min，肾脏消除率为70mL/min。通过大便和小便最终排泄代谢物，在尿液中能找到4％的口服原药。

盐酸伊伐布雷定合成主要是以7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮为起始物料，通过3-氯-1-溴丙烷发生亲核反应生成3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，然后再与(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷在碱性条件下发生缩合生成中间体3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氢-2H-苯并氮杂-2-酮，最后氢化制备得到盐酸伊伐布雷定。

目前对(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的异构体检测有不少文献专利报道，而对其含量却是少有报道，相对于高效液相色谱法测定其含量，容量法的准确度更高。非水滴定一般采用醋酸汞为掩蔽氢卤酸的干扰，而醋酸汞试液作为高污染物，对环境及人体都有极大的伤害。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种伊伐布雷定中间体含量的检测方法，本发明提供的检测方法精密度较高，检测效果较优。

本发明提供了一种伊伐布雷定中间体含量的检测方法，包括以下步骤：

以冰醋酸和醋酸酐为溶剂溶解(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐，采用高氯酸滴定液通过电位滴定法滴定和计算(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的含量。

优选的，所述冰醋酸和醋酸酐的体积比为1～3：1～3。

优选的，所述冰醋酸和醋酸酐的体积比为1：1。