[发明专利]一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法

权利要求书

1.一种式(5)所示化合物的制备方法，

式(5)中，R₂为-COOR₄或-CONH₂，R₄为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，其特征在于：所述制备方法包括使式(3)所示化合物式(4)所示化合物以及硫代试剂发生反应生成式(5)所示化合物的步骤；

式(3)中，R₁为羟基、氨基或-OR₃，R₃为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；

所述硫代试剂为硫代氯甲酸苯酯、N,N’-硫代羰基二咪唑、1,1-硫代羰基DI-2(1H)-吡啶中的一种或多种的组合；

所述生成式(5)所示化合物的步骤中，先使所述式(3)所示化合物、式(4)所示化合物和溶剂混合，然后滴加所述硫代试剂，并控制温度使发生所述反应，其中进行所述混合和滴加操作时，控制体系的温度为30℃以下，进行所述反应时，控制温度为70～90℃；

所述反应在惰性气体保护下进行。

2.根据权利要求1所述的式(5)所示化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括制备式(3)所示化合物的步骤：使式(1)所示化合物和式(2)所示化合物在催化剂和碱的存在下发生反应生成所述式(3)所示化合物，式(1)中，X为卤素，R₂的定义同权利要求1，式(2)中，R₁的定义同权利要求1。

3.根据权利要求2所述的式(5)所示化合物的制备方法，其特征在于：式(1)中，X为F、Cl、Br或I；或，所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种的组合；或，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、乙酸钠、丙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种的组合。

4.一种阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

S1：采用如权利要求1所述的制备方法制备得到所述式(5)所示化合物；以及

S2：由所述式(5)所示化合物制备阿帕鲁胺；

式(5)中，所述R₂为-COOR₄，步骤S2中，使所述式(5)所示化合物与甲胺在20～30℃下进行反应生成所述阿帕鲁胺；或，

式(5)中，所述R₂为CONH₂，步骤S2中，先使所述式(5)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在醇的存在下反应生成酯再由所述酯与甲胺在20～30℃下进行反应生成所述阿帕鲁胺。

5.一种阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，包括使式(6)所示化合物式(4)所示化合物以及硫代试剂发生反应生成所述阿帕鲁胺，式(6)中，R₅为羟基、氨基或-OR₆，R₆为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；

所述硫代试剂为硫代氯甲酸苯酯、N,N’-硫代羰基二咪唑、1,1-硫代羰基DI-2(1H)-吡啶中的一种或多种的组合；

所述阿帕鲁胺的制备方法中，先使所述式(6)所示化合物、式(4)所示化合物和溶剂混合，然后滴加所述硫代试剂，并控制温度使发生所述反应，其中进行所述混合和滴加操作时，控制体系的温度为30℃以下，进行所述反应时，控制温度为70～90℃；

所述反应在惰性气体保护下进行。