[发明专利]一种甲丙雌二醚的制备方法

说明书

本发明公开了一种甲丙雌二醚的制备方法，该方法采用雌二醇和溴丙烷为原料，在乙酸乙酯溶剂中用正四丁基溴化铵和碳酸钾催化，反应制得中间体雌二醇3‑正丙基醚，再采用叔丁醇钾为催化剂，在二甲亚砜溶剂中以硫酸二甲酯与中间体反应制得甲丙雌二醚粗品。本发明采用正四丁基溴化铵作为相转移催化剂，碳酸钾代替乙醇钠，在较温和条件下合成中间体，中间体的收率能达到97.11％，然后在叔丁醇钾催化下合成甲丙雌二醚，使用叔丁醇钾不需要通氮气，安全性高，所得甲丙雌二醚粗品的纯度高达98.5％，收率高达95.99％，该工艺操作简单，无需特殊设备，成本低廉，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种甲丙雌二醚的制备方法。

背景技术

目前甲丙雌二醚的制备方法主要以雌二醇为起始原料，利用Willamson合成法，该法由于用到金属钠与乙醇反应制备乙醇钠，在实际生产中存在金属钠不易操控，工艺条件苛刻，而且价格较高，增加了制造成本，不利于批量生产，并且在甲基化反应时采用氢化钠作为碱性催化剂，氢化钠危险性大，容易产生氢气，不利于工业化生产。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种甲丙雌二醚的制备方法，该制备方法适合工业化生产，能够大量应用于临床，减轻患者痛苦，提高医疗水平。

根据本发明的一个方面，提出了甲丙雌二醚的制备方法，包括(1)丙基化反应：采用雌二醇和溴丙烷为原料，在乙酸乙酯溶剂中用正四丁基溴化铵和碳酸钾催化，反应制得中间体雌二醇3-正丙基醚；(2)甲基化反应：采用叔丁醇钾为催化剂，在二甲亚砜溶剂中以硫酸二甲酯与中间体反应制得甲丙雌二醚粗品。

在本发明的一些实施方式中，所述雌二醇、溴丙烷、碳酸钾、正四丁基溴化铵和乙酸乙酯的质量比为1：(0.4-0.5)：(0.2-0.3)：(0.015-0.03)：(5-10)。

在本发明的一些实施方式中，所述丙基化反应的工艺过程如下：1)将雌二醇、碳酸钾和正四丁基溴化铵加入到乙酸乙酯中；2)开启搅拌，滴加溴丙烷，加热反应；3)反应结束后过滤，滤液蒸馏回收乙酸乙酯至干，残留物重结晶，所得晶体干燥，即得中间体雌二醇3-正丙基醚。

在本发明的一些实施方式中，丙基化反应的步骤2)中，溴丙烷在1h内滴加完；步骤2)中，所述加热反应的温度为50-60℃，反应的时间为2-4h；步骤3)中，所述干燥的温度为40-50℃，干燥的时间为3-5h。

在本发明的一些实施方式中，丙基化反应的步骤3)中，所述蒸馏为70-80℃常压蒸馏。

在本发明的一些实施方式中，丙基化反应的步骤3)中，所述重结晶的过程如下：残留物降温至55-65℃，加入甲醇，保持55-65℃搅拌至固体溶解，然后冷却至0±5℃保持2-3h。

在本发明的一些实施方式中，所述中间体、二甲亚砜、叔丁醇钾和硫酸二甲酯的质量比为1：(1-4)：(0.3-0.5)：(0.3-0.5)。

在本发明的一些实施方式中，所述甲基化反应的工艺过程如下：1)将叔丁醇钾加入到二甲亚砜中搅拌，再加入中间体，加热搅拌至中间体溶解；2)降温，滴加硫酸二甲酯，搅拌反应；3)结束反应后向反应液中加入水，搅拌至析出固体，过滤，滤渣干燥即得甲丙雌二醚粗品。加水析晶的过程还可以溶解反应产生的无机盐。

在本发明的一些实施方式中，甲基化反应的步骤1)中，所述加热搅拌的温度为60-70℃，加热搅拌的时间优选为1-3h；优选的，步骤2)中，所述降温的温度为25-35℃，硫酸二甲酯在1h内滴加完；优选的，步骤2)中，所述搅拌反应是在20-30℃下反应2-4h。

在本发明的一些实施方式中，甲基化反应的步骤3)中，所述干燥的温度为35-45℃，干燥的时间为3-5h。