[发明专利]盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗疼痛药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体涉及盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗疼痛药物中的应用。本发明首次发现盐酸去亚甲基四氢小檗碱具有镇痛作用，其作用机制通过可以抑制TRPV1蛋白表达和抑制小鼠脊髓小胶质细胞的活化，发挥镇痛作用，增加了该化合物的新的适应症，为镇痛药物研究与开发提供新的思路。

技术领域：

本发明涉及生物医药领域，具体涉及盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗疼痛药物中的应用。

背景技术：

疼痛是由多种疾病引起的常见临床症状，主要表现为病患的一种感觉和情绪，对患者的生活质量造成严重影响。同时，疼痛与疼痛相关疾病的高发病率也是导致全球疾病负担的主要因素。疼痛以持续时间和性质可分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛持续时间短，如果急性疼痛未完全控制便会发展成慢性疼痛；慢性疼痛发作后其持续时间将会超过三个月。疼痛一般伴随着炎症的发生，炎症是免疫系统、神经元及血管/循环系统等对有害刺激(如组织损伤、病原体或刺激物)的多种生物反应。现阶段，临床上常使用的镇痛药有非甾体抗炎药(NSAIDs)和阿片类药物，但是人体在长期服用后，机体会产生很强的耐药性或成瘾性等不良反应，因此，发现副作用小的新型镇痛药对治疗疼痛是至关重要的。

瞬时受体电位香草酸亚型1(Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)是一种位于细胞膜上的非选择性阳离子通道，钙离子渗透性高，能被辣椒素(capsaicin，CAP)激活，因此也称辣椒素受体(VR1)。TRPV1是一种重要的伤害性感受器，不仅对疼痛感知和信号传递起着重要的调控作用，而且在炎症诱发的痛觉超敏感受中也发挥着关键作用。阻断TRPV1通道可以抑制神经冲动的产生，避免痛觉超敏，从而达到镇痛效果。因此，特异性阻断TRPV1通道可作为镇痛药治疗的有效靶点，现已成为治疗疼痛的关键靶点之一。

小胶质细胞(Microglia)是一类中枢神经系统(CNS)中的巨噬细胞样细胞，当机体受到伤害并产生痛觉时，会进一步刺激小胶质细胞活化并诱导炎症反应，如环氧化酶2(COX-2)、离子钙接头蛋白1(IBA-1)的过度表达等；同时还会分泌一些促炎细胞因子，如白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)等。已有研究表明，TRPV1在脑驻留免疫细胞中也有功能性表达。TRPV1一旦被激活，将会引起小胶质细胞死亡、吞噬、分泌细胞因子以及产生活性氧等多种效应。因此，抑制小胶质细胞的活化可作为一种筛选治疗疼痛的策略。

盐酸去亚甲基四氢小檗碱，如式(Ⅰ)所示。

盐酸去亚甲基四氢小檗碱(式Ⅰ)的英文名为Demethylenetetrahydroberberine。本发明专利将其简称为DMTHB。式(Ⅰ)中的结构式为盐酸去亚甲基四氢小檗碱，为盐酸去亚甲基小檗碱的还原产物，其具有低毒、抗炎以及抗氧化等药理学活性。它的分子式：C19H21NO4,分子量为：327.2。CAS号为47346-21-4，学术名为6H-Dibenzo[a,g]quinolizine-2,3-diol,5,8,13,13a-tetrahydro-9,10-dimethoxy；6H-二苯并[a，g]喹嗪-2,3-二醇，5,8,13,13a-四氢-9,10-二甲氧基。盐酸去亚甲基四氢小檗碱可以与无机酸或者有机酸形成多种盐，如氯化盐、硫酸盐、磷酸盐、溴化盐、碘化盐、枸橼酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苹果酸盐和琥珀酸盐等分子形式存在。目前并没有关于盐酸去亚甲基四氢小檗碱在镇痛方面研究的记载与报道，DMTHB作为一种潜在的新型镇痛药，其在镇痛方面的效果，可为后续临床上开发新型镇痛药提供一种新思路。

发明内容：

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种治疗疼痛的新型化合物，特别是提供了如式(Ⅰ)所示的盐酸去亚甲基四氢小檗碱(DMTHB)作为一种新型镇痛药的应用。