[发明专利]有抗凝血和抗血小板活性的多靶点化合物及制法和用途

说明书

本发明涉及一种如下述通式及其生理上可接受的盐：A‑L‑B‑L’‑C，其中A和B为与凝血酶结合位点，C为与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合位点，L为第一连接基团，L’为第二连接基团。本发明还涉及了所述化合物的制备方法及其用途。本发明提供了一种抗凝血和拮抗血小板GPⅡb/Ⅲa受体多靶点化合物，所述化合物具有良好的体外人凝血酶抑制活性、体外血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制作用以及体外/体内抗血小板聚集、体内抗凝血和抗血栓作用，临床上可用于预防和治疗外周动脉血栓和动静脉旁路血栓形成、治疗急性冠脉综合征(ACS)或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中血栓的形成，及预防和治疗缺血性脑卒中形成。

本申请是国际申请日为2015年08月05日、进入中国国家阶段日期：2018年02月02日、发明名称为“有抗凝血和抗血小板活性的多靶点化合物及制法和用途”、国际申请号为：PCT/CN2015/086173、国家申请号为201580082185.8的发明的分案申请。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种抗凝血和拮抗血小板GPⅡb/Ⅲa受体的多靶点化合物及其制备方法和用途。

背景技术

血栓形成是血栓性疾病发生的早期事件，并贯穿于疾病发展的始末。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中起着重要的作用，两者在体内具有紧密的联系。凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。防治血栓性疾病的原则在于改善高凝状态，防止血栓扩大及新血栓形成，溶解血栓，然后疏通或重建血流通路，以防止组织缺血、坏死。血栓性疾病的治疗方法包括抗栓、溶栓、介入疗法及手术治疗，其中抗栓治疗包括抗血小板和抗凝治疗，它作为血栓性疾病，尤其是心血管疾病治疗的基石备受关注。抗凝血药物通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程，防止血栓形成；抗血小板药物通过抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能抑制血栓形成。目前临床上应用的凝血酶抑制剂主要有低分子肝素和比伐卢定，血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要有拉米非班、替罗非班等。上述药物具有出血倾向等副作用，存在一定的应用局限性。更重要的是，上述药物都是通过单一靶点抑制血栓形成，目前临床上多将不同作用靶点的药物联用，从而达到增加疗效、降低副作用的临床效果。但是联合用药目前存在剂量匹配、出血、作用协调等问题，这大大影响了临床抗栓效果。

因此有必要开发一种能够通过多靶点抑制作用抑制血栓形成的技术方案，从而实现通过施用一种药物同时对不同作用靶点同时起效的效果，避免联合用药所带来的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种能够同时靶向作用于凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的多靶点拮抗化合物。

本发明提供了一种抗凝血酶和拮抗血小板GPⅡb/Ⅲa受体的多靶点拮抗化合物，所述化合物具有如式(1)所示的结构：A-L-B-L’-C 式(1)，其中A和B为与凝血酶结合位点，C为与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合位点，L为第一连接基团，L’为第二连接基团。

可选的，L’的结构如式(2)所示：((Gly)_n1-(Ser)_n2)_n3 式(2)

其中n1为1、2或3或4；n2为0或1；n3为0、1、2或3。

可选的，L’的结构如式(3)所示：(Glu-Ala-Ala-Ala-Lys)_n1 式(3)，其中n1为0、1、2或3。

可选的，L’的结构如式(4)所示：(Arg-Val-Leu-Ala-Glu-Ala)_n1 式(4)，其中n1为0、1、2或3。

可选的，A的结构如式(5)所示：A1-A2-A3-A4 式(5)，其中A1为D-Phe；A2为Pro或Pip；A3为Arg、Lys、Orn或Har；A4为Pro、D-Pro或Ser。

可选的，B的结构如式(6)所示：B1-B2-B3-B4-B5 式(6)