[发明专利]Thonningianin A在制备作为L-型钙离子通道激活剂的药物中的应用

说明书

本发明公开了Thonningianin A(TA)在制备作为L‑型钙离子通道激活剂的药物中的应用，这种药物可用于预防或/和治疗人或动物血管钙化。本发明的有益效果：本发明发现赶黄草提取物TA具有防治糖尿病相关血管钙化疾病的作用，并发现了其作用机理，提供了其在制备作为细胞膜L‑型钙离子通道激活剂的药物中的新用途，含有TA的药物具有预防或/和治疗人或动物血管钙化的应用前景。

技术领域

本发明属于化合物的药物新用途技术领域，涉及一种赶黄草提取物的新用途，具体涉及Thonningianin A(TA)在细胞膜L-型钙离子通道激活剂的药物中的应用。

背景技术

血管钙化的发生是由于各种病理因素刺激，打破了血管壁矿化防御机制，使血管平滑肌细胞由收缩表型向成骨表型转化。近年来对血管钙化的病理过程的诸多研究使研究者趋向于认为血管钙化是一种主动调控的，与骨形成相似的、可预防和逆转的复杂生物学过程(Leopold J A.Vascular calcification:an age-old problem of oldage.Circulation,2013,127(24):2380-82.)。糖尿病患者血糖升高，将导致血管弹性纤维断裂，弹性减弱，同时破坏内膜，导致脂质沉积，造成动脉粥样硬化，长期将导致血管钙化。糖尿病患者血管钙化常为中膜钙化，又称Monckeberg’s硬化，发生在血管中膜层，钙化连续、弥散分布，通常病变为中、小动脉，如：股动脉、胫前动脉、胫后动脉等(PFEILER S,WINKELS H,KELM M，et al.IL-1family cytokines in cardiovascular disease.Cytokine,2017.)。目前糖尿病血管钙化仍是造成心血管疾病死亡的主要原因之一，虽然糖尿病血管钙化的发生、发展机制已经研究的比较深入，但仍没有有效的药物疗法可以预防、延缓甚至逆转血管钙化，从而恢复血管顺应性。

自噬是一种高度保守的细胞调节过程，主要负责去除和回收长寿命的蛋白质和细胞器自。自噬在生物体内多种病理和生理过程中都发挥着重要的作用，包括清除体内异常的细胞器和蛋白质、抗细胞凋亡、抑制肿瘤、呈递抗原等(CHEN N X,MOE SM.Pathophysiology of Vascular Calcification[J]. Current Osteoporosis Reports,2015,13(6):372-80.)。随着对糖尿病血管钙化研究的不断深入，部分科学家将自噬的调控与血管钙化结合起来。

赶黄草(PCP)是一种传统的中国中草药，目前已鉴定出赶黄草的多种活性提取物。专利文献CN108567789B公开了赶黄草提取物Thonningianin A(TA, Pincecembrindihydrochalcone-7-O-[3”-O-galloyl-4”，6”-hexahydroxydiphenoyl] -glucoside)在制备预防或治疗酒精性心肌病药物中的应用，TA能够降低酒精性心肌病模型中血浆CK-MB含量。专利文献CN109125337A报道赶黄草提取物TA在人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中具有较强的自噬活性。进一步研究证实，TA可以通过引起细胞内Ca²⁺浓度增加，诱导与AMP/ATP有关的AMPK活化，在HUVECs中诱导自噬，减轻体外ROS水平，并抑制了动脉粥样硬化小鼠模型的主动脉中氧化应激相关的炎性小体表达。既往研究表明，适度的自噬可以保护血管钙化，但TA是否可以通过激活自噬以减轻糖尿病血管钙化仍未可知。

发明内容

有鉴于此，本发明通过实验证实了TA对血管钙化的抑制作用，并发现了 TA通过激活细胞膜L-型钙离子通道来激活自噬从而发挥其作用。因此提出如下技术方案：

本发明提供TA在制备作为细胞膜L-型钙离子通道激活剂的药物中的应用，TA的结构如式(I)：

在另一种实施方案中，上述药物用于预防或/和治疗人或动物血管钙化。

在另一种实施方案中，上述血管钙化是由糖尿病引起或伴随糖尿病发生的。