[发明专利]一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法

说明书

本发明提出了一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，以THP单边保护的单一聚乙二醇为原料，通过与丙烯酸的加成，THP脱保护，上硫乙酰基，然后偶联得到最终产物。本发明的合成方法简单，反应条件温和，产生副反应较少，终产物收率高于90％，适合工业大规模生产，具有很好的经济效益和市场前景。

技术领域

本发明涉及化学领域，尤其涉及一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法。

背景技术

随着大分子免疫类生物制药业、单克隆抗体偶联的药物定向传输技术、脂质体配方类和小型聚合物类纳米颗粒技术的发展，生物基因药物定向传输在抗癌类毒素药物开发中的应用逐步兴起并越来越繁荣。

市场现有的大分子聚乙二醇(分子量2000以上)修饰的亲脂类脂质体纳米颗粒配方材料虽然会减小纳米颗粒的直径、增加其药物传输的组织穿透性，但纳米颗粒的直径仍然保持在500nm左右，对肿瘤的杀伤效率不高；而且给患者注入了太多的大分子非降解性的物质，增大了对正常细胞的毒性。小分子聚乙二醇类(PEG)链接剂可针对免疫生物蛋白质进行修饰，协助小分子药物传输，因而其展现出诱人的市场前景。双硫耦合的聚乙二醇链接剂可以对生物活性分子改性，是实现药物传输及其控释等的重要中间体。

发明内容

有鉴于此，本发明提出了修饰小分子药物，协助小分子药物传输的一种小分子聚乙二醇类链接剂-双硫耦合的聚乙二醇链接剂及其制备方法。

本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种应用于修饰小分子药物的双硫耦合的聚乙二醇链接剂，其特征在于，分子通式为：

其中n为正整数；R为羟基、甲氧基、中的一种。

本发明还提供了一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，当R为羟基时，合成步骤如下：

其中n为正整数。

在以上技术方案的基础上，优选的，当R为甲氧基时，合成步骤如下：

将化合物7溶于甲醇中，加入浓硫酸反应，待反应完全后，反应液经萃取、过滤和分离纯化得到化合物8，化合物8的分子式为：

其中n为正整数。

在以上技术方案的基础上，优选的，当R为时，合成步骤如下：

将化合物7溶于DCM，然后分别与有机物发生反应，待反应完全后，反应液分别萃取和去溶剂得到化合物9-11。

化合物9的分子式为：

化合物10的分子式为：

化合物11的分子式为：

其中n为正整数。

在以上技术方案的基础上，优选的，所述化合物2合成的具体方法为：将化合物1溶解于氢氧化钾水溶液中，然后滴加丙烯酸叔丁酯反应，待反应完全后，将反应液分离提纯得到化合物2。

在以上技术方案的基础上，优选的，所述化合物3合成的具体方法为：将化合物2溶解于甲醇，然后加入树脂和盐酸反应，待反应完全后，去除反应液中的溶剂得到化合物3。

在以上技术方案的基础上，优选的，所述化合物4合成的具体方法为：将化合物3溶解于二氯甲烷中，然后滴加甲基磺酰氯反应，待反应完全后，反应液经萃取和去溶剂得到化合物4。