[发明专利]一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法

权利要求书

1.一种应用于修饰小分子药物的双硫耦合的聚乙二醇链接剂，其特征在于，分子通式为：

其中n为正整数；R为羟基、甲氧基、中的一种。

2.一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于，如权利要求1所述的双硫耦合的聚乙二醇链接剂，当R为羟基时，合成步骤如下：

其中n为正整数。

3.如权利要求2所述的一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于，当R为甲氧基时，合成步骤如下：

将化合物7溶于甲醇中，加入浓硫酸反应，待反应完全后，反应液经萃取、过滤和分离纯化得到化合物8，化合物8的分子式为：

其中n为正整数。

4.如权利要求2所述的一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于，当R为时，合成方法如下：

将化合物7溶于DCM，然后分别与有机物发生反应，待反应完全后，反应液分别萃取和去溶剂得到化合物9-11；

化合物9的分子式为：

化合物10的分子式为：

化合物11的分子式为：

其中n为正整数。

5.如权利要求2所述的一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，所述化合物2合成的具体方法为：将化合物1溶解于氢氧化钾水溶液中，然后滴加丙烯酸叔丁酯反应，待反应完全后，将反应液分离提纯得到化合物2；

所述化合物3合成的具体方法为：将化合物2溶解于甲醇，然后加入树脂和盐酸反应，待反应完全后，去除反应液中的溶剂得到化合物3；

所述化合物4合成的具体方法为：将化合物3溶解于二氯甲烷中，然后滴加甲基磺酰氯反应，待反应完全后，反应液经萃取和去溶剂得到化合物4；

所述化合物5合成的具体方法为：将化合物4溶解于DMF中，然后滴加硫代乙酸钾反应，待反应完全后，反应液经萃取、去溶剂和分离提纯得到化合物5；

所述化合物6合成的具体方法为：将化合物5溶解于甲醇溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物，在氧气保护下反应，待反应完全后，反应液经萃取、去溶剂和分离提纯得到化合物6；

所述化合物7合成的具体方法为：将化合物6溶解于HCl中，待反应完全后，反应液去溶剂得到化合物7。

6.如权利要求4所述的一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于，所述化合物7与有机物的质量比均为(3-5:1)

7.如权利要求5所述的一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于，所述化合物3合成中，所用树脂为D001×7阳离子交换树脂或D113阳离子交换树脂。

8.如权利要求5所述的一种双硫耦合的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于，所述化合物3合成中，反应液去溶剂前，将反应液的pH调至6-7。