[发明专利]药物缓释制剂及其应用

说明书

本发明公开了药物缓释制剂及其应用。该药物缓释制剂包括：粒子，粒子包括免疫抑制剂和负载免疫抑制剂的缩醛化环糊精；壳层，壳层包覆粒子，壳层的组成包括表面活性剂。根据本申请实施例的药物缓释制剂，至少具有如下有益效果：环糊精为中空的近圆筒状结构，内部为疏水区而两侧开口的羟基位置为亲水区，因而可以在内部装载免疫抑制剂，而在经过缩醛反应后，形成的缩醛化环糊精相比于环糊精能够与免疫抑制剂起到更稳定的装载效果，从而起到一定的缓释作用；同时，对于装载后形成的粒子采用表面活性剂进行再次包覆，提高内部免疫抑制剂在制剂中的包裹效果，进一步提升免疫抑制剂在其中的稳定性，延长免疫抑制剂的释放时间。

技术领域

本申请涉及细胞移植技术领域，尤其是涉及药物缓释制剂及其应用。

背景技术

细胞移植治疗的一个主要问题就是免疫排斥，而针对这一问题目前最通用的方法是通过服用免疫抑制剂去抑制器官接受者对移植物的排斥。例如在糖尿病治疗领域，很多人工胰腺的移植都伴随着各种免疫药物的使用，比如Viacyte公司的PEC-direct产品、以及Sernova的人工胰腺装置目前都在临床验证阶段，他们在植入病人体内过程中都需要免疫抑制剂。

免疫抑制剂的使用开始于本世界70年代，经过几十年的发展，其家族越来越壮大。第一代免疫抑制剂以皮质激素甲强龙针剂、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤(依木兰)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化。作为广泛的免疫抑制剂，第一代免疫抑制剂的特点是非特异性。第二代免疫抑制剂以环孢素(如环孢素A、山地明、赛斯平)和他克莫司(tacrolimus，FK506)为代表，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2(IL-2)的效应环节，以淋巴细胞为主而具有相对特异性。第三代免疫抑制剂以西罗莫司(sirolimus，SRL)、霉酚酸酯(mycophenoate mofetil，MMF)为代表，主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，与第二代制剂有协同作用。第四代免疫抑制剂以抗IL-2受体单克隆抗体为代表。

目前临床上应用较多的主要的免疫抑制剂包括他克莫司、麦考酚酸酯、雷帕霉素、咪唑立宾等等。其中，雷帕霉素是迄今为止发现的毒性较小且有潜力的新型强效免疫抑制剂，可延长移植术后患者的生存期，减少急性排斥反应的发生。雷帕霉素是一种全身使用的口服药，它的主要作用原理是是阻止T细胞活化的后期阶段，抑制细胞从G1期进入S期。它阻断IL-2与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T细胞，最终抑制T细胞的分化繁殖，发挥其免疫抑制作用。

雷帕霉素的主要不良反应是骨髓抑制和高血脂，主要表现为血小板、白细胞减少，血肌酐水平降低，血甘油三酯、胆固醇水平升高，长期使用还有肾毒性等不良反应。雷帕霉素的副作用另外还表现为对于胰岛的毒性，多项研究显示，雷帕霉素在通过免疫抑制作用延长胰岛移植物存活的同时也对胰岛本身产生毒性。雷帕霉素对胰岛直接的损伤主要表现在三方面：(1)直接抑制胰岛β细胞分泌胰岛素；(2)抑制胰岛细胞活力，促进胰岛细胞凋亡；(3)抑制胰岛细胞的增殖。为了保证胰岛移植在1型糖尿病中的效能，减少雷帕霉素在单位时间内的用量是避免引起上述不良反应的一种解决方案。因此，有必要提供一种能够有效减慢作为免疫抑制剂的雷帕霉素的释放速度、提高其缓释效果的制剂。

发明内容

本申请旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本申请提出一种能够有效减慢免疫抑制剂释放速度、提高其缓释效果的药物缓释制剂。

本申请的目的还在于提出上述药物缓释制剂的制备方法。

本申请的目的还在于提出一种生物材料。

本申请的目的还在于提出一种细胞移植装置。

本申请的第一方面，提供一种药物缓释制剂，该药物缓释制剂包括：

粒子，粒子包括免疫抑制剂和负载免疫抑制剂的缩醛化环糊精；

壳层，壳层包覆粒子，壳层的组成包括表面活性剂。