[发明专利]反铁磁性纳米粒子生物成像探针的制备方法及产品和应用

说明书

本发明公开了一种反铁磁性纳米粒子生物成像探针的制备方法：将乙酰丙酮铁和乙酰丙酮铂溶解在油胺、油酸和二苄醚的混合溶液中，在200～300℃的惰性气氛条件下反应3～60分钟，不良溶剂沉淀，得到油相反铁磁性纳米粒子；将油相反铁磁性纳米粒子采用配体交换法，利用亲水性分子进行亲水表面修饰，得到水相反铁磁性纳米粒子；将水相反铁磁性纳米粒子采用化学连接反应，利用靶向配体进行靶向表面修饰，得到反铁磁性纳米粒子生物成像探针。本发明还公开了上述制备方法制备得到的反铁磁性纳米粒子生物成像探针及其在制备肿瘤磁共振成像造影剂中的应用。该反铁磁性纳米粒子生物成像探针，具备良好的高场磁共振成像效果，能对活体内微小肿瘤进行精准无创检测。

技术领域

本发明涉及磁性纳米探针的制备领域，具体涉及一种反铁磁性纳米粒子生物成像探针的制备方法及产品和应用。

背景技术

癌症是造成人类死亡的重大疾病之一。癌症起病隐匿，进展迅速，多数患者确诊时已属于中晚期，错过最佳治疗机会。若通过精确诊断及早发现肿瘤，在其进展至中晚期和发生转移之前进行干预，则可增加癌症患者的治疗选择和提高治疗指数。因此，癌症的早期诊断尤为重要。

磁共振成像(MRI)技术因具有非侵入性、无辐射以及较高空间分辨率等优势，被广泛应用于肿瘤诊断与监测。这类高场磁共振(7.0T或更高场强)能提供2至3倍相较于传统低场磁共振成像的信噪比和空间分辨率，从而提高对病灶部位检测的灵敏度和精确性。为了强化肿瘤部位与正常组织之间的信号差异往往需要引入造影剂。如公开号为CN107519501A的中国专利公开了一种铁磁性纳米材料；如公开号为CN102727911A的中国专利公开了双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。

然而目前使用的造影剂通常为顺磁性或超顺磁性螯合物或纳米粒子，在超高场磁共振下其磁化强度相比于低场磁共振会增大，所造成的强T2衰减效应会对水质子的T1弛豫进行阻碍，降低了其高场磁共振成像效果。

而反铁磁性纳米材料由于其磁化强度对外界磁场不敏感，使得其在高场磁共振下仍能具有较小的磁化强度，从而促进了水质子的T1弛豫进程。但目前的反铁磁性纳米粒子制备技术复杂，难以控制纳米粒子的粒径、磁化强度等物理化学性质；并且所制备出的反铁磁性纳米粒子生物相容度较差，难以用于活体生物成像。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种反铁磁性纳米粒子生物成像探针的制备方法，所得到的反铁磁性纳米粒子生物成像探针具有良好的成像效果，能在活体中对微小肿瘤进行精准诊断。

本发明所提供的技术方案为：

一种反铁磁性纳米粒子生物成像探针的制备方法，包括如下步骤：

1)将乙酰丙酮铁和乙酰丙酮铂溶解在油胺、油酸和二苄醚的混合溶液中，在200～300℃的惰性气氛条件下反应3～60分钟，不良溶剂沉淀，得到油相反铁磁性纳米粒子；

2)将油相反铁磁性纳米粒子采用配体交换法，利用亲水性分子进行亲水表面修饰，得到水相反铁磁性纳米粒子；

3)将水相反铁磁性纳米粒子采用化学连接反应，利用靶向配体进行靶向表面修饰，得到反铁磁性纳米粒子生物成像探针。

本发明中油相的反铁磁性纳米粒子的磁化强度为0.2-1emu/g。极低的磁化强度是具有弱的T2衰减效应的关键。

本发明中靶向表面修饰形成的反铁磁性纳米粒子生物成像探针借助其特殊的磁学性质和配体组成，增加了其在高场磁共振下的成像性能，实现对微小肿瘤的精准诊断。首先，该成像探针为反铁磁性，其磁化强度对外界磁场变化不敏感，在高场磁共振条件下该探针仍能具有较小的磁化强度，所诱导出的弱T2衰减效应难以对水质子的T1弛豫造成阻碍。其次，该探针表面的亲水性配体能使三价铁离子与水分子有良好的接触，促进了其对水的T1弛豫效果。同时，探针表面连接的靶向配体能让探针在肿瘤区域有更多的积累量，进一步增加肿瘤的磁共振信号强度，实现对微小肿瘤的精准诊断。