[发明专利]一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法

说明书

本发明涉及一种L‑青霉胺盐酸盐的合成方法，主要解决现有合成方法合成方法反应条件均较为苛刻，不适合放大生产的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：D‑青霉胺在醋酸/丙酮体系中回流反应，生成化合物1；化合物1在四氢呋喃溶液中，以三乙胺做碱，与乙酰氯反应生成化合物2；化合物2和(D)‑(+)‑1‑苯基乙胺在丙酮溶液中成盐，生成化合物3；化合物3用稀盐酸游离后，生成化合物4；化合物4在盐酸水溶液中水解，生成目标化合物5。反应式如下：本发明反应条件温和，操作简单，收率较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及到L-青霉胺盐酸盐的合成方法。

背景技术

L-青霉胺盐酸盐（CAS：25526-04-9）为一种具有光学活性的氨基酸，是很多药物的关键中间体，例如治疗心血管疾病药物SD3321、抗癌药物AG3340等。在对抗艾滋病方面也作用显著，可用于合成HIV-1蛋白酶抑制剂，具有很强的抗病毒能力。目前关于该化合物合成的报道较少，主要合成路线有：

美国专利US3980666以DL-青霉胺盐酸盐出发，在丙酮中回流反应后当量得到第一步中间体（DL-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸盐酸盐）；第一步中间体和乙酸钠在甲酸/乙酸酐体系中反应得到第二步中间体（DL-3-甲酰基-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸）；第二步中间体与L-（+）-苏-1-（4-硝基苯基）-2-氨基-1,3-丙二醇在不同溶剂中成盐，利用非对应异构体盐的溶解度差异，析出L-3-甲酰基-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸的L-（+）-苏-1-（4-硝基苯基）-2-氨基-1,3-丙二醇盐，该非对应异构体盐经游离、酸解得到目标产物L-青霉胺。孙曰圣等人在《化学世界》杂志（2006年16期）上发表的论文，作者以D-青霉胺为原料，在乙酰氯/乙酸体系中消旋和酰化，得到DL-乙酰青霉胺；再以L-氯霉胺为拆分剂得到L-乙酰青霉胺的L-氯霉胺盐；之后经过游离和酸解得到目标产物L-青霉胺。以上合成方法反应条件均较为苛刻，不适合放大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，主要解决现有合成方法合成方法反应条件均较为苛刻，不适合放大生产的技术问题。

本发明技术方案为：一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，D-青霉胺在醋酸/丙酮体系中回流反应，生成化合物1；第二步，化合物1在四氢呋喃溶液中，以三乙胺做碱，与乙酰氯反应生成化合物2；第三步，化合物2和(D)-(+)-1-苯基乙胺在丙酮溶液中成盐，生成化合物3；第四步，化合物3用稀盐酸游离后，生成化合物4；第五步，化合物4在盐酸水溶液中水解，生成目标化合物5。

合成线路如下：

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第一步丙酮、醋酸相对于D-青霉胺的体积比分别为1:1和5:1，回流反应16小时；第二步化合物1、乙酰氯、三乙胺的摩尔比为1:2:3；第三步化合物2、(D)-(+)-1-苯基乙胺的摩尔比为1:0.45，丙酮用量为10倍体积于底物；第四步所用稀盐酸浓度为1 mol/L；第五步底物在10倍体积的6 mol/L盐酸中回流反应16小时。

本发明的有益效果是：所有原料均已实现工业化生产且价格便宜。第一步D-青霉胺在醋酸/丙酮体系中一步反应就完成了原料的消旋化和巯基、氨基的保护，与已有方法相比，大大简化了流程；在完成消旋体的乙酰化保护后，以价低易得的(D)-(+)-1-苯基乙胺为拆分剂，拆分得到保护的L-青霉胺非对映体盐，该方法操作简单，也未见报道；最后一步反应在盐酸中一步脱除保护，即可得到目标产物。本发明除了第三步反应收率为73%，其它步骤收率均超过90%，整体收率较高。综上，本发明公开的合成方法是适于工业化生产的。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：