[发明专利]拉帕替尼-癌细胞干性抑制剂偶联物、制法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一类拉帕替尼‑癌细胞干性抑制剂偶联物、制法、药物组合物和应用。该类偶联物结构如式(I)，该类偶联物在分子水平和细胞水平均具有显著的抗癌活性，可以有效提升母体化合物拉帕替尼的细胞毒性，并且可以有效抑制癌细胞干性，而且还可以逆转拉帕替尼介导的细胞耐药，降低对正常细胞的毒性，具有制备为治疗乳腺癌药物的潜力，并且该类偶联物合成方法简便，易操作。

技术领域

本发明涉及一类拉帕替尼-癌细胞干性抑制剂偶联物、制法、药物组合物和应用，尤其涉及一类可制备为治疗癌症物的拉帕替尼-癌细胞干性抑制剂偶联物、制法、药物组合物和应用。

背景技术

据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的全球最新癌症统计数据，2020年全球新发乳腺癌患者226万例，首次超过肺癌(221万例)成为全球第一大癌症。中国是乳腺癌大国，当年新发乳腺癌约42万例，近12万患者死亡。其中，转移性三阴乳腺癌(TNBC)因缺乏有效的治疗靶点，具有易复发、转移和对激素疗法与靶向治疗不敏感的特点，表现出较高的死亡率。通常针对TNBC早期能用的治疗方法一般只有化疗，不过大多数患者很快会产生耐药，导致愈后不佳。随着科学技术的不断进步和医疗水平的不断提高，针对乳腺癌临床病理的个体化特点，医药研究者已研发出一些新的治疗方法。尽管这些新的治疗方法已被广泛应用，但是许多TNBC患者治愈后仍会复发，长期死亡率居高不下，这表明目前对TNBC的治疗仍具有高度的不确定性。现在普遍接受的观点是乳腺癌的瘤内异质性导致了肿瘤耐药、转移、复发和高死亡率。

TNBC瘤内异质性是由被称为乳腺癌干细胞(BCSCs)的肿瘤细胞亚群所驱动的。与一般的癌细胞不同，BCSCs是一种具有持续自我更新、分化和高致瘤的肿瘤细胞亚群，在肿瘤发生、耐药、复发、侵袭、转移等过程中发挥关键作用。更糟糕的是，大多数临床化疗药物治疗BCSCs时，不仅会增加已有的BCSCs标志物的表达，而且还会促进非干细胞向BCSCs的转化。

表皮生长因子受体(EGFR)，是一种参与细胞生长和生存的酪氨酸激酶受体，它参与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移和细胞凋亡等过程。据统计，有大约50％的TNBC患者过度表达EGFR，导致患者体内雌激素减少和不良愈后。前期研究已经证实，由于基因突变和某些蛋白的过度表达，能够导致癌细胞中EGFR异常激活，特别是TNBC细胞不受控制的增殖、转移、侵袭和耐药。然而，仅基于激酶抑制剂或单克隆抗体的EGFR治疗在TNBC治疗中难以起到有效的治疗效果。拉帕替尼(lapatinib)是一种靶向HER2和EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，被用于治疗晚期或转移性乳腺癌。最新研究表明，拉帕替尼具有一定的抑制癌细胞干性的能力，但是抑制活性较弱，单独给药难以起到疗效。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一类拉帕替尼-癌细胞干性抑制剂偶联物或其药学上可接受的盐，第二目的是提供所述偶联物或其药学上可接受的盐的制备方法，第三目的是提供一类包含所述偶联物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，第四目的是提供所述偶联物或其药物组合物在制备治疗癌症或逆转耐药性药物中的应用。

技术方案：本发明的拉帕替尼-癌细胞干性抑制剂偶联物具有式(I)的结构，所述衍生物为所述化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物：

其中：

为

R为氯或三氟甲基；

n为1或2。

本发明通过在已知乳腺癌靶向药物拉帕提尼的母体结构中经酰胺键和酯键引入具有抑制癌细胞干性药物的衍生物，提供一类拉帕替尼与癌细胞干性抑制剂的偶联物。该类化合物具有明显的抗癌活性，且被发现可以有效抑制癌细胞干性，实现了优异的协同增效作用。

优选，所述偶联物结构中：

R为氯。