[发明专利]pH和α-淀粉酶双响应的负载有胰岛素的水凝胶体系及制备

说明书

本发明涉及一种pH和α‑淀粉酶双响应的负载有胰岛素的水凝胶体系及其制备方法，水凝胶体系包括作为基质的海藻酸钠水凝胶、多孔淀粉、糊化‑回生高直链淀粉膜和胰岛素，所述糊化‑回生高直链淀粉膜覆盖在多孔淀粉的外表面上，所述海藻酸钠水凝胶包裹在多孔淀粉外，所述多孔淀粉中存在孔道和空腔，所述胰岛素分布在海藻酸钠水凝胶中及多孔淀粉的孔道和空腔内。与现有技术相比，本发明的水凝胶体系形成胰岛素的pH和α‑淀粉酶的双重刺激响应性释放，同时具有了可调节性梯度释放胰岛素特性。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种pH和α-淀粉酶双响应的负载有胰岛素的水凝胶体系及其制备方法。

背景技术

糖尿病因为其高发病率及其高继发性作用，已经成为最影响人类健康的代谢性疾病。目前，皮下注射胰岛素及其类似物是Ⅰ型糖尿病和晚期Ⅱ型糖尿病最有效的给药方式，但考虑到糖尿病的病程长及其终生性特征，长期注射给药的不便利及给病人带来的痛苦和副作用，使得患者用药的顺应性和依从性极差，从而影响治疗效果和患者的生活质量。由于胰岛素经肠道吸收进入门静脉和肝脏途径比皮下注射更能模拟胰岛素的正常生理分泌途径，因此口服给药作为典型的非侵入性给药途径，是重要的具有吸引力的开发方向。但胰岛素口服的主要障碍之一是胃中酸和胃蛋白酶环境对胰岛素的强烈破坏作用。胰岛素包封和递送系统被认为是解决该问题的有前途的方法，同时该系统可使胰岛素在肠道中可控释放。另外，胰岛素注射的定量给药或其它治疗糖尿病的口服药物的定量给药，与因食物摄入后的血糖升高速率的不匹配，会导致患者血糖的不稳定，增加了低血糖风险，这也成为口服降糖药物的障碍之一。所以，开发出安全有效的胰岛素控释传递体系是一项迫在眉睫且非常有意义的研究。

目前，环境敏感性材料由于对环境变化的快速响应和触发式释放方式，被广泛用于胰岛素的包封和递送系统的研究。公开号为CN102908627A的中国发明专利公布了一种用于口服胰岛素递送的pH敏感性纳米粒子，该pH敏感纳米粒子由pH敏感聚合物、疏水物质、内部稳定剂、外部稳定剂内容物和胰岛素组成，显示良好的pH敏感性，糖尿病大鼠口服该纳米粒子后血液葡萄糖含量显著降低，但该专利采用的包埋材料为人工合成高分子聚合物，而人工合成高分子聚合物由于其制备过程复杂、引入化学物质较多、降解性差及存在安全性方面的隐患，在口服胰岛素领域的应用被大大限制。

为克服上述合成高分子聚合物的缺陷，天然聚合物如天然多糖因其良好的生物相容性、易降解、无毒、亲水性和易于形成凝胶的特性，成为胰岛素包埋的优良材料。海藻酸钠是一种典型的多糖，分子结构中存在大量游离的羧基，这使得海藻酸钠在胃的酸性环境中收缩并在肠道的近中性环境中膨胀，这样的特性使海藻酸钠对于封装的蛋白质和多肽类药物是一种理想的天然pH敏感材料，可避免封装的蛋白质和多肽类药物在胃部恶劣环境中和肠道中被触发式释放。然而，由于疏松的网络结构，纯海藻酸钠水凝胶对低分子量和亲水性的胰岛素的包封和保护效果不能令人满意。为了克服这一缺点，近年来，由海藻酸盐和其他天然聚合物形成的复合水凝胶已成为一种有吸引力的趋势。论文(REACT FUNCT POLYM，SCI-US,2017,120,20)描述了一种用海藻酸钠和卡拉胶复合制备的口服胰岛素pH敏感水凝胶球，该水凝胶实现了在pH1.2时保护胰岛素不受胃酸环境破坏，而在pH 7.4时溶胀，实现胰岛素在肠道的渐进式释放。但该水凝胶对胰岛素的包封率较低，均低于30％，另外该水凝胶对pH的响应单一，即糖尿病患者服药后的低血糖风险这一问题依旧没有解决。

所以，仍需要进一步开发安全有效的口服胰岛素负载体系。

发明内容

本发明的目的就是提供一种pH和α-淀粉酶双响应的负载有胰岛素的水凝胶体系及其制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：