[发明专利]具有血管舒张活性的化合物

说明书

本申请提供一种具有血管舒张活性的化合物。所述化合物具有式I所示结构，本发明提供了式I所示化合物或包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或药物制剂在制备血管舒张药物或抗高血压药物中的应用；其中，R选自苯基或、联苯基，或者杂环基，所述苯基或、联苯基或者杂环基可以是未被取代的或或者是被选自烷氧基、卤素、硝基、氨基中的至少一个或多个取代基所取代的；是式I所示苯环上的取代基，其连接在苯环上脲基的对位或间位；所述结构中不包括连接在苯环上脲基的对位且R为4‑甲氧基苯基的化合物。

技术领域

本申请涉及医药领域，具体涉及具有血管舒张活性的化合物。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化稳态平衡的关键酶。生理状态下，核小体内的组蛋白乙酰化和去乙酰化处于一种动态平衡，组蛋白乙酰基转移酶(Histone acetyltransferase,HAT)作用于组蛋白赖氨酸残基使其发生乙酰化，诱导染色质构型开放并促进其转录激活。而组蛋白去乙酰化酶是Zn²⁺或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD⁺)依赖性酶，通过去除组蛋白赖氨酸乙酰化ε-氨基的乙酸酯基团而抑制转录和染色质凝集，对染色体的结构修饰和基因表达起到调控作用。而在某些病理状态下该动态平衡被打破，导致细胞周期和细胞代谢等生物学功能异常，由此引发一系列包括肿瘤、炎症、心血管、病毒、寄生虫、代谢、免疫、神经退行性等疾病。开发高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)用于治疗上述疾病，是目前药物研究的一大热点。

伏立诺他(SAHA)是最早上市的泛HDAC抑制剂，于2006年被美国FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，此后陆续有Romidepsin(2009年)、Belinostat(2014年)、Panobinostat(2015年)、Chidamide(2015年)和Pracinostat(2016年)等HDAC抑制剂被批准上市。此外，还有一大批处于临床或临床前研究的各类HDACs抑制剂，这些抑制剂大都包含三个药效团特征结构：(1)Zn²⁺结合基团(Zinc-Bing Groups,ZBGs)，可伸入靶标HDACs蛋白管状口袋底部与活性位点的Zn²⁺螯合；(2)帽子基团(Cap区)，一般由疏水基团组成，可与酶表面识别区域相互作用；(3)连接Zn²⁺结合基团和帽子基团的中间连接链基团(linker)，通常是苯环/芳杂环或烷基链的线性疏水性骨架，用来占据疏水口袋内腔，有的抑制剂还包含一些额外的内腔结合基团，用来占据HDACs亚型特殊的空腔。这些药效团特征对于指导开发高效HDAC抑制剂具有重要意义。

PCI-34051是一种高度特异性HDAC8抑制剂，可调节α调平滑肌肌动蛋白的功能并促进其收缩，选择性HDAC8抑制剂可以通过增加细胞质中热休克蛋白乙酰化程度来增加血管的舒张活性。

发明内容

因此，本申请的目的是提供一类具有血管舒张作用的异羟肟酸脲类化合物，该类化合物不仅具有血管舒张作用，还具有较强的HDAC抑制活性和肿瘤抑制作用，具有较好的临床应用前景。

具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。

在本发明的第一方面，本发明提供了式I所示化合物或包含式I所示化合物的药物组合物或药物制剂在制备血管舒张药物或抗高血压药物中的应用；

其中，R选自苯基、联苯基或者杂环基，所述苯基、联苯基或者杂环基可以是未被取代的或者是被选自烷氧基、卤素、硝基、氨基中的至少一个取代基所取代的；