[发明专利]AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂及其制备方法和抗阿尔茨海默病的应用

说明书

本发明涉及AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂及其制备方法和抗阿尔茨海默病的应用，本发明所涉及的AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂具有分子量小和成药性好的优点，能够有效的抑制AChE、BACE1和GSK‑3β的酶活力。本发明所涉及的AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂能够改善认知障碍。因此，该类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中具有重要作用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及呋喃香豆素类AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂及其制备方法和抗阿尔茨海默病的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)经常发生在65岁以上老年人中，作为最常见神经退行性疾病，临床上通常表现为记忆、学习以及思维能力的丧失，甚至人格和行为的改变。目前，全球约有4000万名老年人患上AD，并且患病人数将在2030年将增加到7000多万。此外，护理AD患者所花费的金钱将超过10万亿美元。老年人中AD患病率增加，导致人们越来越意识到AD的严重性，及其对医疗和社会造成的庞大负担。

由于AD的病理机制不是单独进行的，而是具有相互关联性，传统的单一靶点药物设计模式使药物对虽然对特定靶点具有较高的选择性，并且很多在临床治疗上都取得了成功，然而这种研发思路在具有复杂发病机制的疾病中很难获得满意的治疗效果。为了更好地克服AD的多种致病机制，Bolognesi等提出的“多靶点配体”(Multi-target-DirectedLigands，MTDLs)药物设计策略得到了广泛关注，可以使化合物同时调节多个靶标，为开发多靶点抗AD药物开辟新篇章。运用MTDLs，可以避免联合用药治疗过程中由于各组分之间的相互作用所引起的不良反应，更重要的是MTDLs可以同时干预AD的多种病理机制，有可能提高临床疗效，减少长时间服用药物引起的副作用和耐受性。

抗胆碱酯酶药物是仅有的被批准上市的治疗AD的药物。尽管其效果有限，但是仍可以减轻疾病早期的症状。从多靶点药物设计研发的角度来看，同时抑制BACE1和AChE很有可能成为治疗AD的有效策略。另外，GSK3β是负责tau蛋白磷酸化的激酶之一，这是AD的第二大病理指标。因此，有研究人员设计合成了BACE1和GSK3β的双靶点抑制剂。目前，报道的都是双靶点的抑制剂，三靶点抗AD药物还有待开发。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种具有AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制活性的呋喃香豆素类衍生物。本发明的另一个目的是提供所述呋喃香豆素类衍生物作AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂的制备方法，同时还指出呋喃香豆素类衍生物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

技术方案：

通式I或者通式Ⅱ所示的AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂或其药学上可接受的盐：

所述通式Ⅰ和通式Ⅱ的结构中的R如下：

其中，通式I中，

或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者

通式Ⅱ中，

或者或者或者

所述的AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂为呋喃香豆素类化合物，选自以下任一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：

同时，本发明提供了一种AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂的制备方法，化合物ZJLQ-1至ZJLQ-24的制备方法包括以下步骤：

(1)将化合物1溶于无水二氯甲烷中，氮气保护下缓慢加入三溴化硼，反应得到化合物2；