[发明专利]杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途

说明书

本发明公开了杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途。本发明化合物可以阻断PD‑1/PD‑L1信号通路，并作为免疫检查点PD‑1/PD‑L1小分子抑制剂。本发明化合物在保持与PD‑L1蛋白高结合率的同时提高了代谢稳定性。在杂环上引入亲水性基团，PD‑1/PD‑L1抑制活性得到提高。

技术领域

本发明涉及生物药物，特别涉及能够阻断PD-1/PD-L1信号通路的杂环取代联苯类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

抗肿瘤药物已经从传统的化疗药物，发展为肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫治疗药物。近年来肿瘤免疫疗法取得了里程碑式的成功，成为肿瘤治疗领域的焦点。肿瘤免疫疗法旨在对T细胞调节途径进行干预以增强抗肿瘤免疫应答，免疫检查点抑制剂是最成熟的免疫疗法，其中，针对免疫检查点PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂是目前研究和应用最广泛的肿瘤免疫治疗药物。

程序性死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1，PD-1)是一种经诱导表达的蛋白，即T细胞只有在被激活之后，PD-1才会被诱导表达。活化的T细胞会释放的γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)等细胞因子，这些细胞因子会上调PD-L1、PD-L2的表达，PD-L1或PD-L2通过与PD-1结合抑制T细胞抗原受体(TCR)信号通路，配体的结合会导致PD-1胞质域信号转导基序ITIM和ITSM的酪氨酸磷酸化并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而降低TCR信号分子的磷酸化，减弱TCR下游的信号刺激，并降低T细胞活化和细胞因子产生(Immunity.2016，44(5)：955-972)。PD-1/PD-L1检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，解除其相互作用对T细胞受体信号传导的抑制作用，并促进分化为效应T细胞和记忆T细胞，增强特异性抗肿瘤T细胞反应，导致肿瘤的抑制和消除(N Engl J Med.2015，372(4)：320-330)。

自2014年以来，已有多款针对PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体药物上市，包括7款PD-1单抗(包括百时美施贵宝的Nivolumab、默沙东的Pembrolizumab、赛诺菲/再生元的Cemiθlimab、信达的信迪利单抗、君实的特瑞普利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗)和3款PD-L1单抗(包括罗氏的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和辉瑞/默克的Avelumab)。PD-1/PD-L1单克隆抗体药物在多种肿瘤的临床治疗中纷纷取得了突破性进展，尤其是黑色素瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌等实体肿瘤，可显著延长患者的生存期，部分患者得到完全缓解。

虽然靶向PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体不断取得突破性成果，但也存在对实体瘤响应率低、稳定性较差无法口服、免疫相关不良反应和开发成本高等问题，而小分子具有可口服给药、开发成本较低和更好的组织分布等优势，受到了研究者的青睐，成为了新药开发的热点。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供对PD-1/PD-L1相互作用有抑制活性的新型杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，制备方法和用途。该化合物可作为免疫检查点抑制剂应用于肿瘤免疫治疗。

技术方案：本发明提供式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，结构如下：

其中：

A环为取代的五元芳杂环；

R¹为氢原子或甲基；

R²为氢原子或

R³和R⁴选自以下任意一种：

进一步地，A环选自