[发明专利]一种奥拉帕利中间体杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种奥拉帕利中间体杂质III及其制备方法和应用。本发明提供的化合物III可作为奥拉帕利中间体有关物质检测用的对照品，用于奥拉帕利原料药纯度控制。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及到一种奥拉帕利中间体杂质的制备方法。

背景技术

奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用，PARPi可通过合成致死作用而产生抗肿瘤活性。

奥拉帕利分别于2014 年12月16 日和2014 年12 月19 日在欧洲和美国被批准上市，为全球首个上市的PARPi，已批准的适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的BRCA突变（gBRCAm）相关晚期卵巢癌；治疗有害的或疑似有害的BRCA突变（gBRCAm）、HER2-阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。

目前，奥拉帕利常用的合成路线如下所示：

。

在上述合成化合物VII的过程中由于式I反应不完全剩余，化合物I在碱性条件下水解，生成杂质中间体II，化合物II参与下一阶段反应生成稳定的杂质III。杂质III最终会参与到奥拉帕利的合成中，进而影响到原料药奥拉帕利的纯度，需要在奥拉帕利的合成过程中对杂质III进行监控检测，从而控制原料药奥拉帕利的质量。杂质III作为奥拉帕利合成过程中产生的可能的杂质之一，在奥拉帕利合成过程中含量低，难以分离，且现有技术尚无该杂质化合物III的合成报道，人们难以获得大量的、高纯度的化合物III，缺少相应的对照品，在合成奥拉帕利的过程中难以对该杂质进行定性定量检测。

因此，我们迫切需要开发出一种收率高、纯度高的杂质III的合成方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术缺少奥拉帕利中间体杂质化合物III的合成方法，缺少高纯度化合物III对照品不足，提供一种新的奥拉帕利杂质化合物III的制备方法。

一种奥拉帕利中间体杂质化合物III，结构式如下：

一种奥拉帕利中间体杂质化合物III的制备方法，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

第一步，将化合物I溶于溶剂中，再加入碱，升至一定温度，反应得到化合物II。所述的溶剂为水；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述温度80~100℃，优选90~100℃。

第二步，将化合物II加入溶剂中，依次加入碱、环丙甲酰基哌嗪，控温到0~30℃，再加入缩合剂，反应一段时间得到化合物III。所述溶剂为乙腈、甲苯或者四氢呋喃；所述的碱为三乙胺、吡啶或者N,N二异丙基乙胺；所述的温度0~30℃；所述的缩合剂为HBTU或者HATU；所述的反应时间为1~4h。

有益效果：本发明提供了一种全新的奥拉帕利中间体杂质III的制备方法，该方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，所得目标产物转化率、收率高，采用柱层析纯化能达到96%以上的纯度。

具体实施方法

下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。

实施例1 化合物II的制备方法