[发明专利]一种ZIF-8载药水凝胶促成骨支架、制备方法及应用

说明书

本发明属于金属‑有机骨架技术领域，公开了一种ZIF‑8载药水凝胶促成骨支架、制备方法及应用，ZIF‑8载药水凝胶促成骨支架的制备方法包括：SIM@ZIF‑8载药体系的构建以及SIM@ZIF‑8/PEGDA/SA水凝胶的构建；所述新型ZIF‑8载药水凝胶促成骨支架为SIM@ZIF‑8/PEGDA/SA。本发明通过原位合成法在ZIF‑8孔隙结构中负载SIM(SIM@ZIF‑8)，改善骨组织生化微环境以达到降脂成骨的双重作用。本发明首次将ZIF‑8负载SIM小分子药物，最终形成的SIM@ZIF‑8体系在高脂条件下降低脂肪形成的同时促进成骨，对于治疗高脂血症引起的骨代谢病具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于金属-有机骨架技术领域，尤其涉及一种ZIF-8载药水凝胶促成骨支架、制备方法及应用。

背景技术

目前，金属-有机骨架(Metal-organic frameworks，MOFs)，是一类以金属离子作为配位中心的新型晶体类材料，具有极高的比表面积，高孔隙率，结构多样性和不饱和的金属配位键，有利于修饰或接枝其他分子物质，近些年在生物医学领域特别是载药领域的应用越来越广泛。ZIF-8是一类具有骨诱导能力的MOF材料，具有良好的稳定性、结构功能可调性，骨诱导性和载药潜能，在组织工程逐渐受到重视。研究结果表明钛的纳米级ZIF-8涂层能有效促进成骨细胞分化和增殖，成骨相关基因如ALP、Runx2、OCN和BMP-2的表达明显增高，并且ZIF-8涂层在体液环境下24小时内能缓慢降解出占自身比例约19.1％的锌离子(Zn²⁺)，显示出良好的生物相容性，成骨性和抗菌性，可满足骨组织工程的要求。在特定条件下，ZIF-8载药后可具有优良的三级药物缓释动力，即药物分子从孔径中直接释放；药物分子与金属配位中心的配位作用消失后滞后释放；以及伴随ZIF-8降解最终完全释放，并同时释放出自身组分---Zn²⁺。锌是骨代谢中不可缺少的重要微量元素之一，是ALP、胶原酶的辅助因子，在骨矿化过程中起重要作用。有研究显示Zn²⁺能增强成骨细胞的增殖及ALP的活性，影响骨桥蛋白、骨钙素的合成，激活细胞外信号调节激酶通路ERK导致Runt相关转录因子-2(Runx2)等成骨相关基因表达水平的变化。另一方面，ZIF-8具有规则的孔径、较高的比表面积及不饱和的金属配位中心，能较好的负载小分子药，并发挥药物缓释作用。

临床上高脂血症与骨质疏松等骨代谢疾病常合并出现，因此，研究者开始寻找脂代谢作用于骨代谢疾病的具体靶点，以达到降低血脂及改善骨代谢疾病的双重作用。研究显示部分降血脂药具有调节骨代谢的功能，其中他汀类降胆固醇药物对骨骼的保护作用具有良好的应用前景。他汀类药物作为HMG-CoA还原酶的特异性抑制剂，是经典有效的降胆固醇药物。根据他汀类药物极性特征，分为亲脂性和相对亲水两类，不同种类对骨骼的影响有所不同。近些年因他汀类药物的成骨性能，使得它在骨修复领域的应用成为研究热点。研究者将他汀类药物通过改性或联合其他材料制备成新型生物复合材料，以期达到降脂，成骨，成血管等多效性能。辛伐他汀(Simvastatin，SIM)作为一种小分子降胆固醇药物，近年来成为骨支架材料内部药物载体的常用负载药物，其促进成骨作用也受到了越来越多的关注。Zhou等得出结论辛伐他汀通过调节自噬流量改善高胆固醇饮食所致的大鼠颌骨微结构缺损。此外，辛伐他汀也具有成血管作用，Liu等研究发现骨内注射辛伐他汀可促进1型糖尿病大鼠内皮祖细胞动员，血管新生及伤口愈合。可见辛伐他汀作为修复高脂血症引起的骨缺损具有潜在前景。最新研究显示，他汀类药物可以通过激活Wnt通路和抑制PPARγ，来促进BMSC向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化，起到治疗脂代谢紊乱引起的骨代谢疾病的作用。SIM可通过激活Wnt/β-catenin以达到促成骨作用，其可上调OCN、OPN等表达，而OCN可作为药物干预对MSCs成骨分化能力影响的参考指标。此外，在骨生化微环境中，Wnt/β-catenin信号通路与成骨细胞分化、增殖和骨形成亦密切相关，其接收来自细胞外基质中的信号分子，可通过促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞分化及调控骨细胞功能以提高骨量，促进骨组织再生。