[发明专利]快慢交联互补的双网络自愈合可注射水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种快慢交联互补的双网络自愈合可注射水凝胶及其制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。本发明特点在于以聚L‑谷氨酸、海藻酸钠和聚乙二醇为主体材料，分别对其进行酰肼化改性、呋喃改性、苯甲醛改性和马来酰亚胺改性，得到四种水凝胶前驱体。以快速形成的基于酰肼‑醛间的席夫碱交联网络为第一网络，以缓慢形成的基于呋喃‑马来酰亚胺间的Diels‑Alder交联网络为第二网络，一锅法构建聚L‑谷氨酸/海藻酸钠/聚乙二醇(PLGA/ALG/PEG)双网络自愈合可注射水凝胶。本发明制备的水凝胶具有良好的力学性能和稳定性，在组织工程领域具有良好的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种快慢交联互补的双网络自愈合聚L-谷氨酸/海藻酸钠/聚乙二醇可注射水凝胶的制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。

背景技术

可注射水凝胶在组织再生领域备受关注，可方便地用于负载细胞和活性药物、可用于微创治疗并可适应不规则形状缺损(Raucci M G,D'Amora U,Ronca A,et al.,Adv.Healthcare Mater.,2020,70(13),9(13):2000349.)。组织工程用水凝胶一般应具有高弹性、高模量且能反复承载负荷等生物力学特性，以重建细胞所处微环境(Schindler OS.,Acta Orthop.Belg.,2011,77(6):709-726.)。然而，大多数生物医用水凝胶机械性能较低，软而脆，从而阻碍了其生物医学应用。近年来，双网络结构作为增强策略逐渐被引入水凝胶体系中。然而传统的高强度双网络水凝胶往往通过多步自由基聚合而成，制备过程较复杂且难以精确调控力学性能，而通过一锅法制备的共价键与离子键交联的双网络水凝胶的成胶过程往往需要高温，并且使用具有细胞毒性的原料，难以适用于原位三维细胞封装以及活体组织修复。

Diels-Alder反应作为一种点击化学交联策略，所涉及的双烯体与亲双烯体具有高度稳定性，其反应转化率高且无副产物。然而Diels-Alder反应速率较慢，将其用于合成可注射水凝胶的报道较少。

发明内容

为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种快慢交联互补的双网络自愈合可注射水凝胶及其制备方法，将Diels-Alder慢交联反应与席夫碱快交联方式结合形成双网络可注射水凝胶，既能保留Diels-Alder反应的优点又能加快凝胶化速率。同时动态席夫碱键还赋予水凝胶良好的自愈合特性。

为达到上述目的，本发明采用如下发明构思：

本发明以聚L-谷氨酸(PLGA)、海藻酸钠(ALG)和聚乙二醇(PEG)为主体材料，分别对其进行酰肼化改性、呋喃改性、苯甲醛改性和马来酰亚胺改性。通过对前驱体浓度和比例的调控，制备PLGA/ALG/PEG双网络可注射水凝胶。本发明通过酰肼改性聚L-谷氨酸与苯甲醛改性聚乙二醇间的席夫碱交联反应快速形成松散的第一网络；以呋喃改性海藻酸钠与马来酰亚胺改性聚乙二醇通过Diels–Alder点击化学逐渐形成紧密的第二网络。将前驱体直接混合并注射至缺损部位后，可以在生理条件下原位形成双网络水凝胶，同时水凝胶的力学性能会由于第二网络的形成而缓慢提升。该双网络原位可注射水凝胶在组织工程领域具有良好的应用价值。

根据上述发明构思，本发明采用如下技术方案：