[发明专利]一种pH/ROS响应型纳米药物递送系统及制备方法

说明书

本发明公开了一种pH/ROS响应型纳米药物递送系统及制备方法：主要由mPEG‑NH₂、Cbz‑Lys‑NCA为原料聚合形成前药骨架，再以α‑TOS和D(Boc)作为载体等为原料合成聚合物，并将DMA与骨架共轭，再以pHLIP修饰聚合物骨架，同时包载DOX，其上修饰有pHLIP，其内包裹抗癌药物。本发明通过集合DMA和pHLIP实现对肿瘤微环境的pH响应性和电荷反转，促进细胞摄取；通过将TOS结合于聚合物上，阻断线粒体电子传递链，实现ROS快速生成，促进药物及更多TOS的释放，形成药物正反馈释放；通过释放包裹的抗癌药物来实现对肿瘤的杀伤作用；通过独具的pH/ROS双响应型特性能在血液循环环境中保持稳定而在肿瘤微环境中增加药物释放，实现靶向性释药，并能够提高肿瘤细胞对药物的靶向摄取，实现更高效的肿瘤杀伤作用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及药物载体、胶束及其制备方法和应用，具体涉及一种pH/ROS响应型纳米药物递送系统及制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是一类严重威胁人类生命健康的常见病，药物治疗作为抗肿瘤治疗的常用手段之一，应用的药物种类及给药途径始终在不断更新。近年来随着纳米技术的兴起和发展，纳米粒子(NP)介导的药物递送已被广泛追求，以开发更安全、更有效的治疗方式来治疗多种重要疾病，尤其在纳米抗癌药物研发领域发挥着巨大作用。

然而，迄今为止，大多数纳米药物仍面临许多挑战，难以实现令人满意的治疗效果。例如，靶向性低、肿瘤渗透性差、药物释放位置无选择性、释放速度不受控制等，阻碍了纳米载体在抗肿瘤领域中的进一步发展和应用。

因此，需构建一种具有高载药量和肿瘤靶向效果及多种治疗模式相结合的纳米胶粒递送系统，来解决上述弊端。构建具有良好靶向性、生物相容性及生物可降解性的纳米胶粒递送系统，将是纳米胶粒聚合物在肿瘤治疗领域方面新的突破。

通过利用智能纳米材料的刺激反应性，可以实现药物的受控释放，从而提高了生物利用度并减少了副作用。实现按需药物释放的一种策略是使用刺激响应性纳米载体来封装药物。然而，它们中的大多数仍然遭受血液循环中药物载量低和药物泄漏的困扰，而使用刺激响应性键将药物偶联到载体材料上提供了另一种策略。

发明内容

针对背景技术中所提到的问题，本发明研究了一种pH/ROS响应型纳米药物递送系统，该载药纳米递送系统对肿瘤微环境的pH值范围敏感，触发电荷反转并可通过ROS自我生成和局部放大，达到加速载体解体，增强药物释放。首先以mPEG-NH₂、Cbz-Lys-NCA为原料聚合形成前药骨架，再以α-TOS(α-维生素E琥珀酸酯)和D(Boc)作为载体等为原料合成聚合物骨架，并将DMA与骨架共轭，再以pH敏感肽(pHLIP)修饰聚合物骨架，同时包载阿霉素(DOX)。当处于肿瘤所在的相对酸性环境(pH＝6.2-6.9)时，pHLIP响应pH，并触发DMA电荷反转，从负电荷转为正电荷，两者促进细胞摄取；α-TOS促进ROS自我生成和局部放大一方面使聚合物骨架上的甲硫氨酸基团转变为亲水基团，加速载体解体和增强药物释放，另一方面，对肿瘤细胞有特异杀伤作用。

本发明提供的pH/ROS响应型纳米药物递送系统具有良好的生物降解性、生物相容性、pH响应性和ROS响应性，具体是通过如下技术方案实现的：

一种pH/ROS响应型纳米药物递送系统及制备方法，包括以下步骤：

1)将mPEG-NH₂和Cbz-Lys-NCA混合后加入DMF溶解，25℃条件下搅拌后将反应体系倒入冰乙醚得到纯mPEG-b-PLL(Z)沉淀；

2)将步骤1)得到的mPEG-b-PLL(Z)加入到TFA与HBr/HOAc的混合溶液中，冰浴搅拌将反应体系倒入冰乙醚并对蒸馏水透析，将透析产物冷冻干燥得到mPEG-b-PLL；