[发明专利]SMARCD1在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，特别涉及SMARCD1在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用。本发明明确SWI/SNF复合体表达模式与临床预后的相关性；揭示了SMARCD1调控Wnt/β‑catenin信号通路以及促HCC发生的分子机制。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及SMARCD1在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用。

背景技术

原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中约90％为肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)。虽然目前我国每年新增肝癌患者数量有所减缓，但其发病率位仍居恶性肿瘤第四，在肿瘤相关死亡中更是位居第三，严重威胁着国人生命健康。HCC恶性程度高，手术切除和肝移植是唯一可能的根治措施，但由于患者发病隐匿，确诊时往往已丧失手术时机，加之HCC对放化疗极不敏感，治疗极为棘手。

关键转录因子异常导致的癌基因高表达和抑癌基因低表达是包括HCC 在内的所有肿瘤的共同特征；转录因子对基因表达的调控需要其与染色体直接结合，其结合能力与染色体疏松程度有关。核小体是染色质的基本结构单位，由 147bp的DNA片段缠绕于由4个核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)组成的八聚体而形成，核小体之间由组蛋白H1连接成串珠状。核小体进一步形成高级结构使DNA被上万倍压缩，紧密缠绕的DNA难以与转录因子结合而无法被转录，因此核小体实际上是基因转录最大的阻碍因素。转录活跃的基因常位于结构较为松散的染色质区域，其他基因(如一些原癌基因)的转录活化则必须依赖于染色体结构的重塑，使DNA片段和组蛋白解离，方便转录因子结合上去，“染色体重构子”就是调控染色体重构的蛋白复合体。

转录调控复合物SWI/SNF(switching and sucrose nonfermenting)复合体是最关键的染色体重构子之一，在哺乳动物中高度保守，主要由三个部分组成：酶活性亚基SMARCA4(BRG1)或SMARCA2(BRM)；关键组成型亚基，如SMARCB1 (BAF47)、BAF200等；以及特异互斥型亚基，如存在于BAF(BRG1-associated factor)复合体中的BRD7和BRD9。SWI/SNF复合体重构染色体主要通过催化亚基SMARCA2或SMARCA4与相应亚基结合，SMARCA2和SMARCA4同时具有ATP水解酶结构域(ATPase domain)和DNA解旋酶结构域(helicasedomain)，前者水解ATP释放能量，有利于DNA与组蛋白的解离，实现染色体结构的重塑；同时，helicase结构域将DNA双链中的氢键打断形成单链的DNA转录模板，基因转录得以活化。鉴于SWI/SNF复合体在调控染色质构象和基因转录方面的强大功能，其在癌症中的作用被日益重视。

SWI/SNF复合体异常与HCC发生密切相关：正常情况下，SWI/SNF各亚基在肝脏发育、分化及功能发挥(胆汁代谢、脂代谢等)等过程中发挥重要作用。在疾病状态下，特别是肿瘤形成过程中，SWI/SNF复合体成员是最常见的表达异常或突变基因，包括HCC。BRG1和BRM在HCC组织中出现了较高的突变比例(26％，14％)，BRM的低表达与不良预后有关；BRG1可通过靶向调节SMAD6等基因的表达促肝癌细胞的增殖和迁移，高表达患者有较高的复发风险。此外，多篇文献报道BAF250a(ARID1A)在HCC形成过程中发挥重要作用，肝脏特异性缺失ARID1A小鼠会自发形成HCC；BAF250b参与了 DNA的损伤修复过程，低表达或缺失导致损伤修复异常，进而加速肿瘤发生。由此可见，SWI/SNF复合物异常的确与HCC发生有关，单个亚基的变化就有可能加速肿瘤发生，但目前的研究局限于少数成员，研究过于片面，缺乏对整个 SWI/SNF复合体系统、深入的探究。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了SMARCD1在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用。本发明明确SWI/SNF复合体表达模式与临床预后的相关性；揭示了 SMARCD1调控Wnt/β-catenin信号通路以及促HCC发生的分子机制。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：