[发明专利]作为SOS1抑制剂的杂环化合物

说明书

本发明提供了作为SOS1抑制剂的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物。所述的化合物可以用于治疗或预防与SOS1的活性或表达量相关的疾病或病症。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及一类新型含有三环杂芳基的衍生物，其合成方法及其作为一种SOS1抑制剂在制备药物用于治疗肿瘤等相关多种疾病中的应用。

背景技术

RAS(Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)蛋白在癌症发生发展中起着重要的作用， 20％-30％的人类肿瘤中都存在RAS突变，尤其在肺癌，结肠癌和胰腺癌等癌症种类中，RAS突变是促进癌症发生的关键因子。目前已知的RAS基因有三种，HRAS、NRAS和KRAS，其中KRAS基因编码两种异构体蛋白，分别为KRAS-4A和KRAS4B。RAS起着分子开关的作用，通过结合GTP(Guanosine Triphosphate)或GDP(Guanosine Diphosphate)，在细胞中分别表现出激活(开)或失活(关)的状态，以此调控下游的信号通路。RAS家族蛋白在GTP结合域是高度保守的，C端差异比较大。RAS蛋白本身有比较微弱的GTP酶水解功能和较慢的核苷酸交换速率，结合GTP酶激活蛋白(GTPase activating proteins,GAP),如 NF1、RASA1-3等，可以增强RAS蛋白的GTP水解功能。SOS1(Son of Sevenless 1)是一类鸟嘌呤核苷酸交换因子(Guanine Nucleotide Exchange Factors，GEF)。SOS1和RAS结合，促进RAS蛋白释放GDP，结合GTP。在GTP结合状态下，RAS蛋白处于激活状态，招募下游效应蛋白，激活Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等信号通路，从而促进细胞的生长、增殖、存活、代谢以及血管生成等。

正常生理状态下，RAS的活性受上游生长因子信号的调控，如受体酪氨酸激酶、整合素、G蛋白偶联受体等。当RAS发生突变时，其固有或GAP诱导的GTP酶活性受到抑制， RAS一直处于GTP结合状态，分子开关持续开放，进而导致下游的多种信号通路处于持续性激活状态，细胞异常增殖和生长。KRAS突变(G12、G13、Q61、和A146等)发生频率比较高，多见于肺癌、结肠癌和胰腺癌等，HRAS突变(G12、G13和Q61等)和NRAS突变(G12、G13、Q61、和A146等)频率相对较低，主要发生于黑色素瘤、白血病和甲状腺癌等癌症种类中。另外，RAS蛋白的异常激活(如基因突变、扩增和过表达等)和一些抗肿瘤药物的耐药性也紧密相关，如EGFR单抗和EGFR小分子抑制剂等。因此，RAS相关信号通路成为重要的抗肿瘤靶标。