[发明专利]一种多稠环EGFR抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：

其中，为双键或单键；

X选自-NR₆-C(O)-、-CR₇R₈-C(O)-、-NR₉-C(S)-、-NR₁₀-S(O)₂-、-CR₇R₈-O-、-CR₁₂＝CR₁₃-、-CR₁₄＝N-、-S(O)-、-S(O)₂-或-C(O)-O-；

Y选自NR₁₅或N；

Z₁和Z₂各自独立地选自C或N；

Z₃选自NR₁₁、N或CR₁₆；

W选自CH或N；

R₁选自H或如下结构：

R₂选自氢、氘、卤素、氰基、C_1-10烷基、卤取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-SF₅、-S(O)_rR₁₈、-O-R₁₉、-C(O)OR₁₉、-C(O)R₂₀、-O-C(O)R₂₀、-NR₂₁R₂₂、-C(O)NR₂₁R₂₂或-N(R₂₁)-C(O)R₂₀；

R₃选自氢、氘、卤素、氰基、C_1-4烷基、卤取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR₁₉、-C(O)R₂₀、-C(O)NR₂₁R₂₂或-C_1-4烷基-NR₂₁R₂₂；

R₄、R₅和R₁₆各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C_1-10烷基、卤取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10链炔基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₁₈、-C_0-8烷基-O-R₁₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₁₉、-C_0-8烷基-C(O)R₂₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₂₀、-C_0-8烷基-NR₂₁R₂₂、-C_0-8烷基-C(＝NR₂₁)R₂₀、-C_0-8烷基-N(R₂₁)-C(＝NR₂₂)R₂₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₂₁R₂₂或-C_0-8烷基-N(R₂₁)-C(O)R₂₀；

R₆、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立地选自氢、氘、羟基、C_1-10烷基、卤取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C(O)OR₁₉、-C(O)R₂₀或-C(O)NR₂₁R₂₂；

R₇和R₈各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10链炔基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₁₈、-C_0-8烷基-O-R₁₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₁₉、-C_0-8烷基-C(O)R₂₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₂₀、-C_0-8烷基-NR₂₁R₂₂、-C_0-8烷基-C(＝NR₂₁)R₂₀、-C_0-8烷基-N(R₂₁)-C(＝NR₂₂)R₂₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₂₁R₂₂或-C_0-8烷基-N(R₂₁)-C(O)R₂₀，或者，R₇和R₈与其直接相连的碳原子一起形成一个C_3-12环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C_1-10烷基、卤取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10链炔基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₁₈、-C_0-8烷基-O-R₁₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₁₉、-C_0-8烷基-C(O)R₂₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₂₀、-C_0-8烷基-NR₂₁R₂₂、-C_0-8烷基-C(＝NR₂₁)R₂₀、-C_0-8烷基-N(R₂₁)-C(＝NR₂₂)R₂₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₂₁R₂₂或-C_0-8烷基-N(R₂₁)-C(O)R₂₀的取代基所取代；

R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C_1-4烷基、卤取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3-6元杂环基；

R₁₅选自氢、氘、羟基、C_1-10烷基、卤取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C(O)OR₁₉、-C(O)R₂₀或-C(O)NR₂₁R₂₂，或者，R₁₅和R₆与其直接相连的部分一起形成一个5-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C_1-4烷基、卤取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-O-R₁₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₁₉、-C_0-8烷基-C(O)R₂₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₂₀或-C_0-8烷基-NR₂₁R₂₂的取代基所取代；

R_17a、R_17d、R_17e、R_17f、R_17g和R_17h各自独立地选自氢、氘、羟基、C_1-4烷基、卤取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(O)OR₁₉、-C(O)R₂₀或-C(O)NR₂₁R₂₂；

R_17b和R_17c各自独立地选自氢、氘、羟基、C_1-4烷基、卤取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(O)OR₁₉、-C(O)R₂₀或-C(O)NR₂₁R₂₂，或者，R_17b和R_17c与其直接相连的部分一起形成一个4-8元杂环基，所述4-8元杂环基被一个或多个氘、卤素、C_1-4烷基或C_0-4烷基-NR₂₁R₂₂取代；

每个R₁₈各自独立地选自氢、氘、羟基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或-NR₂₁R₂₂，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR₂₁R₂₂的取代基所取代；

每个R₁₉各自独立地选自氢、氘、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR₂₁R₂₂的取代基所取代；

每个R₂₀各自独立地选自氢、氘、羟基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_2-10链烯基、C_2-10链炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR₂₁R₂₂，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR₂₁R₂₂的取代基所取代；

每个R₂₁和R₂₂各自独立地选自氢、氘、羟基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10链炔基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C_1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10链炔基、卤取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C_1-10烷酰基的取代基所取代；

或者，R₂₁和R₂₂与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10链炔基、卤取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C_1-10烷酰基的取代基所取代；

m为0、1、2或3；

p为1或2；且

每个r各自独立地为0、1或2。