[发明专利]试剂在制备药物中的用途

说明书

本发明提供了试剂在制备药物中的用途，所述试剂用于抑制糖原磷酸酶丝氨酸430位点的磷酸化，所述药物用于治疗糖尿病和/或并发症。所述药物可以对糖尿病及并发症进行快速有效缓解和治疗。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地，涉及试剂在制备药物中的用途，更具体地，涉及试剂和糖原磷酸酶丝氨酸15位点的磷酸化激活剂在制备药物中的用途、调节糖原水解的方法、筛选药物的方法。

背景技术

糖尿病是由遗传和环境因素共同作用，引起的一组以慢性高血糖为主要特征的临床综合征。主要有四种类型，即1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病。中国是全球糖尿病患者人数最多的国家，2013年，中国糖尿病患病率为10.09％。

1型糖尿病：主要是由于遗传因素、自身免疫因素，导致胰岛功能的病变，造成胰岛素分泌的减少，使得血糖不能被吸收利用；2型糖尿病：其胰岛的功能正常，主要是周围组织对胰岛素的抵抗，造成葡萄糖不能被利用，于是造成血糖上升；妊娠糖尿病：是在妊娠期间由于激素水平发生变化导致的血糖升高，这类患者的血糖在分娩后可以恢复正常；其他特殊类型糖尿病：是由其他特殊原因导致的糖尿病，不太常见，占糖尿病总数的的1％，如青年人中的成年发病型糖尿病，线粒体基因突变糖尿病等。

过去30年来，中国糖尿病患病率积聚增加，2型糖尿病尤为显著，约占糖尿病总人数的90％以上。

由此可见，开发新的制药靶点以及新的治疗糖尿病及并发症的药物很有必要。

发明内容

为此，在本发明的第一方面，本发明提出了试剂在制备药物中的用途，所述试剂用于抑制糖原磷酸酶丝氨酸430位点(S430)的磷酸化，所述药物用于治疗糖尿病和/或并发症。发明人经过大量的研究和筛选，发现糖原磷酸酶丝氨酸430位点在调控糖原水解的过程中具有重要作用，糖原磷酸酶丝氨酸430位点磷酸化后可以提高糖原磷酸酶的活性，促进糖原的分解，升高血糖，抑制糖原磷酸酶丝氨酸430位点磷酸化可以抑制糖原分解，降低血糖，缓解糖尿病症状，并缓解糖尿病肝脏、胰脏、肾脏症状，改善糖尿病患者或动物模型的肝脏、胰脏、肾脏功能，缓解脂肪肝、糖尿病肾病等症状。

根据本发明的实施例，上述用途还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述糖原磷酸酶包括选自PYGL(肝脏表达的糖原磷酸酶)、PYGM(肌肉表达的糖原磷酸酶)和PYGB(脑表达的糖原磷酸酶)的至少之一。根据本发明的实施例，糖原磷酸酶具有三种不同形式：分别为肝脏中表达的PYGL,肌肉中表达的PYGM和大脑中表达的PYGB，上述三种形式均具有蛋白激酶A(PKA)底物特征性保守位点丝氨酸430位点，均可以在S430位点被PKA磷酸化，磷酸化后的上述三种形式的糖原磷酸酶的活性均有较大提高；将上述三种形式的糖原磷酸酶的S430位点突变，例如突变为丙氨酸，使该位点无法被PKA磷酸化，但不影响糖原磷酸酶的整体结构和其他功能，突变后的糖原磷酸酶的酶活完全被抑制。所述并发症为与糖尿病相关的疾病，或由糖尿病引起的疾病，例如糖尿病肾病，糖尿病眼部并发症，糖尿病足，心血管并发症，糖尿病神经病变，脂肪肝等。

根据本发明的实施例，所述糖原磷酸酶为PYGL。