[发明专利]邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物、其制备方法和用途

权利要求书

1.一类邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如(I)所示：

式中：R表示-(CH₂)n-NR₁R₂或n表示1-5，R₁表示甲基或乙基；R₂表示苄基或取代苄基；m表示0-3，R₃表示甲基、乙基、苄基或取代苄基；

R₄和R₅各自独立地表示H、OH、C₁～C₆烷氧基、卤素或NR₆R₇，但R₄和R₅不同时表示H；R₄和R₅在其苯环上任意可能的位置；R₆和R₇各自独立地表示H、甲基；当NR₆R₇成环时表示四氢吡咯基；

还表示

所述化合物为R-构型、S-构型、或R-和S-构型的任意比例混合物；

上述术语“卤素”是指F、Cl、Br或I；“取代苄基”是指苯环上被1-4个选自以下基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、甲基、甲氧基、NR₈R₉、三氟甲基、三氟甲氧基，R₈和R₉各自独立地表示甲基，这些取代基在其苯环的任意可能位置。

2.如权利要求1所述的邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、C_1-6脂肪羧酸、三氟乙酸、硬脂酸、扑酸、草酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、羟基马来酸、丙酮酸、谷氨酸、抗坏血酸、硫辛酸、C_1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或1,4-丁二磺酸的盐。

3.如权利要求1-2任一项所述邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物通过以下方法制备得到：

式中：R、R₄和R₅的定义与邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物(I)的化学结构通式相同；

以相应的邻苯二甲酰半胱氨酸类化合物(1)和相应的伯胺类化合物(2)为起始原料，在溶剂和缩合剂存在条件下经缩合反应，即可制备得到相应的邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物(I)；按照上述方法所得之邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物(I)分子中含有氨基，该氨基呈碱性，与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐；所用缩合剂为：碳酰二咪唑、氯甲酸C_1-8脂肪醇酯类化合物、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、或氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐。

4.如权利要求3所述邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于反应所用溶剂为：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C_3-8脂肪酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈或C_5-8烷烃。

5.如权利要求3所述邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于化合物(1)：化合物(2)：缩合剂的摩尔投料比为1.0：1.0～10.0：1.0～10.0；缩合反应温度为0～100℃；缩合反应时间为1～72小时。

6.一类药物组合物，其特征在于包含如权利要求1-2任一项所述的邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

7.如权利要求1-2任一项所述的邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经系统相关疾病药物中的用途，这类神经系统相关疾病为：血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤。