[发明专利]用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物

说明书

本发明的发明名称为用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物。本发明涉及刺激人和动物肠神经系统活性的方法。所述方法包括口服给予氨基甾醇，诸如角鲨胺——一种从海绿角鲨分离的天然存在的氨基甾醇——或其衍生物至有需要的对象。

本申请是分案申请，原申请的申请日是2015年6月22日，申请号为2015800333337(PCT/US2015/036935)，发明名称为“用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年6月23日提交的美国临时专利申请号62/015,657和2014年7月11日提交的美国专利申请号14/329,627的优先权。这两个申请的公开内容均通过引用被具体地并入。

发明领域

本发明涉及刺激人和动物肠神经系统的活性的方法，其可用于治疗多种疾病或状况。所述方法包括对有需要的对象口服给予角鲨胺——从海绿角鲨(Squalus acanthias)分离的天然存在的氨基甾醇——或其衍生物。所述方法导致肠的肠神经系统的受控激活。所述方法可用于治疗胃肠活动病症诸如慢性特发性便秘、阿片样物质诱导的便秘、肠易激综合征和炎性肠病；糖尿病；和神经变性疾病，诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、糖尿病神经病变、周围感觉神经病变、创伤性头部和/或脊柱损伤、中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、抑郁、癫痫和自闭症。此外，所述方法可用于治疗和预防多种恶性肿瘤，包括结肠、胰、肝、脑、男性和女性泌尿生殖道、淋巴和血液组织、肺、皮肤、乳腺、和子宫内膜的恶性肿瘤。

发明背景

在化学上，角鲨胺呈现自然界中从未见过的胆汁酸与多胺(亚精胺)连接的结构：

角鲨胺(其结构如上所示)的发现在1993年被Michael Zasloff报道(美国专利号5,192,756)。在寻找抗菌剂时在角鲨鱼(海绿角鲨)的多个组织中发现了角鲨胺。最充足的角鲨胺来源是在海绿角鲨的肝中，虽然在其它来源中也有发现，诸如七鳃鳗(Yun等,“Identification of Squalamine in the Plasma Membrane of White Blood Cells inthe Sea lampreys,”Petromyzon marinus,”J.Lipid Res.，48(12)：2579–2586(2007))。

之后很多研究表明角鲨胺显示出强大的体外抗菌活性(Salmi，Loncle等2008)。随后，发现角鲨胺显示出体外和给予动物后的抗血管生成活性(Sills，Williams等1998；Yin，Gentili等2002)。因此，角鲨胺在已知与病理性新血管形成相关的疾病状态中进行评价，诸如癌症(Sills，Williams等1998；Schiller和Bittner 1999；Bhargava，Marshall等2001；Williams，Weitman等2001；Hao，Hammond等2003；Herbst，Hammond等2003；Sokoloff，Rinker-Schaeffer等2004)，和眼睛血管疾病——其包括黄斑变性(US2007/10504A12007)、早产儿视网膜病变(Higgins，Sanders等2000；Higgins，Yan等2004；US2007/10504A12007)、角膜新生血管形成(Genaidy，Kazi等2002)和糖尿病性视网膜病变(US2007/10504A12007)。