[发明专利]一种多模态分子影像探针P-FFGd-TCO及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种多模态分子影像探针P‑FFGd‑TCO及其制备方法与应用，与现有技术相比，本发明具有如下优势：本发明提供了一种多模态分子影像探针P‑FFGd‑TCO，利用ALP介导的原位自组装及与四嗪探针联用，能够实现ALP激活的NIR荧光、MRI和PET三模态成像信号，从而可以对体内ALP阳性的肿瘤进行高灵敏度和高空间分辨率的预靶向多模态成像检测。

技术领域

本发明设计分子影像学，具体涉及一种多模态分子影像探针P-FFGd-TCO及其制备方法与应用。

背景技术

多模态分子影像学能够整合不同成像模态的优势，实现对疾病标志物的高灵敏度和高空间分辨率的成像检测，在生物医学研究和临床诊断领域具有广阔的前景。目前，国内外学者都在发展不同的策略构建多模态成像探针，但它们往往是通过将多种成像分子包裹在纳米颗粒(NPs)中来实现多模态成像在同一探针上的组合，由于纳米探针尺寸较大，因此这些探针可能受到成像结果重现性差、网状内皮系统(RES)摄取高和组织渗透能力弱等限制，不利于活体的精确成像。而基于小分子的多模态探针，除具有明确化学结构外，较小的分子尺寸赋予其良好的组织穿透能力，更易于检测组织深处的生物标志物。这些探针通常会因扩散作用脱离靶标组织，从而降低靶标组织与活体背景的成像信号比(TBR)，缩短成像时间窗口，无法实现对活体的长期成像。因此迫切的需要开发具有高组织渗透性和长组织停留时间的多模态成像探针，以改善对体内生物分子成像的精确性和可靠性。

在近年来，肿瘤预靶向策略作为一种应用于活体核素成像和核素治疗的新兴研究方法，在肿瘤的诊断治疗领域获得了广泛的关注。与传统的核素成像不同，预靶向成像不需要预先将核素与抗体或纳米探针等靶向载体在体外共价连接，而是将这两个组分分别连接在能够通过反应高效结合的基团上，使它们在在肿瘤部位特异性结合从而使核素在肿瘤部位停留。随着生物正交化学的快速发展，特别是基于四嗪(Tz)和反式环辛烯(TCO)的反电子需求的狄尔斯-阿尔德(inverse-electron demand Deals-Alder，IEDDA)环加成反应的发展，预靶向成像策略已广泛应用于肿瘤的PET成像和放射治疗。通过两步成像，预靶向策略有效减少了放射性核素的血液循环时间，允许短半衰期的放射性核素与抗体或纳米探针联用，有助于减少患者的辐射危害。基于此，近年来研究人员们开发了很多特异性成像恶性肿瘤的正电子发射型计算机断层显像(PET)探针。尽管使用预靶向策略有助于改善肿瘤的PET成像效果，但单一的成像模态仍限制肿瘤检测的灵敏度和分辨率，不利于临床上肿瘤的成像检测。因此，必须开发一种新的多模态成像探针，使其具有高组织渗透性和肿瘤的长组织停留时间，以提高活体成像检测的灵敏度和分辨率。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种多模态分子影像探针P-FFGd-TCO。

本发明还要解决的技术问题是提供上述多模态分子影像探针P-FFGd-TCO的制备方法。

本发明进一步要解决的技术问题是提供上述多模态分子影像探针P-FFGd-TCO在制备造影剂中的应用。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述多模态分子影像探针P-FFGd-TCO在预靶向多模态成像中的应用。

发明思路：本发明将酶介导的原位自组装和生物相容反应预靶向策略相结合，设计合成了能够自组装形成荧光和顺磁性NPs并含有TCO基团用于预靶向成像的小分子探针P-FFGd-TCO。

为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种如式FF-TCO所示的结构；

一种含有上述结构FF-TCO的多模态分子影像探针P-FFGd-TCO，其包含以下几个部分：(1)被ALP识别磷酸基团(-PO₃H₂)淬灭荧光的疏水NIR荧光团(花青素衍生物，Cy-Cl)；(2)用于MR成像的亲水性DOTA-Gd螯合物；(3)疏水二肽(FF)连接片段，以促进分子自组装；(4)用于快速生物正交反应的TCO基团。