[发明专利]一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法有效
| 申请号： | 202110478475.1 | 申请日： | 2021-04-30 |
| 公开（公告）号： | CN113292512B | 公开（公告）日： | 2022-09-02 |
| 发明（设计）人： | 周力;薛亚军;王华娟 | 申请（专利权）人： | 南京海纳医药科技股份有限公司;南京海纳制药有限公司;南京一诺医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D277/56 | 分类号： | C07D277/56;G01N30/02;G01N30/06 |
| 代理公司： | 南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙) 32288 | 代理人： | 吕鹏涛;王海云 |
| 地址： | 210009 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 盐酸 阿考替胺 杂质 及其 制备 方法 | ||
1.一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将化合物I、催化剂、二乙胺和溶剂I混合均匀后，在70～80℃的条件下进行化学反应制备中间产物；所述催化剂为4-哌啶基吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.4～0.8；所述化合物I与二乙胺的摩尔比为1:2～10；
(2)待步骤(1)中得到的反应液降温20～30℃，静置后分液分离，将分离后得到的棕色油状物与溶剂II混合，于0～10℃的条件下，添加盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0～4.0，待反应结束后，搅拌析晶，过滤，干燥，得到杂质X；具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.4。
3.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂为4-哌啶基吡啶。
4.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与二乙胺的摩尔比为1:4～8。
5.根据权利要求4所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与二乙胺的摩尔比为1:4。
6.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为3～10小时。
7.根据权利要求6所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为4～8小时。
8.根据权利要求7所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为5小时。
9.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂I为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；所述化合物I与溶剂I的质量体积比为1:5～20g/mL。
10.根据权利要求9所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂I为甲苯；所述化合物I与溶剂I的质量体积比为1:7～10g/mL。
11.根据权利要求10所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与溶剂I的质量体积比为1:7g/mL。
12.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0。
13.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂II为甲醇、乙醇或异丙醇；所述化合物II与溶剂I的质量体积比为1:5～20g/mL。
14.根据权利要求13所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂II为甲醇；所述化合物II与溶剂I的质量体积比为1:7～10g/mL。
15.根据权利要求14所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物II与溶剂I的质量体积比为1:7g/mL。
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