[发明专利]一种去甲文拉法辛的合成方法

权利要求书

1.一种去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应路线包括：

所述合成方法包括以下步骤：

1)选用式(1)的对羟基苯乙腈在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈；

2)式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈加入过氧乙酸氧化，得到式(3)的环氧化合物；

3)式(3)的环氧化合物中加入雷尼镍和氢氧化钾，高压加氢，得到式(4)的氨基物；

4)式(4)的氨基物加入甲酸和甲醛，得到式(5)的去甲文拉法辛。

2.如权利要求1所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述活化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种；所述活化剂、环己酮和对羟基苯乙腈的质量比为0.6～1：1：1.22～1.25。

3.如权利要求1或2所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤1)中，将所述活化剂和所述环己酮溶解在无水乙醇中，在25～30℃下加入所述式(1)的对羟基苯乙腈，添加完毕后，在70～80℃下搅拌反应5～6小时；在保证对羟基苯乙腈反应完毕后，减压浓缩无水乙醇，加入水后，在0～5℃下搅拌2～3小时，过滤，再用水洗涤滤饼，烘干滤饼后，得到所述式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈。

4.如权利要求1所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤2)中，在1～2L醋酸中加入1～1.5mL硫酸，冷却到0～5℃，搅拌，在0～5℃缓慢滴加浓度为25％双氧水；滴加完毕后，在0～5℃搅拌反应1～2小时；继续搅拌，在0～5℃滴加2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，在5～10℃搅拌反应4～5小时；在保证2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈反应完全后，静置分层，取出下面二氯甲烷层，上面的水层再加入二氯甲烷提取，然后再与取出的二氯甲烷层合并，再用浓度为20％亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤；减压浓缩二氯甲烷，再加入水，在0～5℃下搅拌3～4小时，过滤，用水洗涤滤饼后，烘干滤饼，得到式(3)的环氧化合物。

5.如权利要求1或4所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述过氧乙酸和式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈的质量比为1：3～4。

6.如权利要求1所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述式(3)的环氧化合物和雷尼镍的质量比为5～8：1，所述氢氧化钾的加入量为环氧化合物质量的0.1～0.5wt％。

7.如权利要求1或6所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤3)中，在高压釜中，加入无水乙醇溶解式(3)的环氧化合物和雷尼镍，通入氮气置换高压釜内空气后，再通入氢气，控制压力为4～5MPa，在65～75℃下加氢反应12～14小时；在保证式(3)的环氧化合物反应完全无残留后，过滤，回收雷尼镍；再减压浓缩乙醇，加入乙醇和水的混合溶液进行重结晶，过滤，再用水洗涤滤饼，滤饼烘干，得到式(4)的氨基物。

8.如权利要求1所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤4)中，加入醋酸和甲酸的混合溶液和甲醛水溶液，再加入式(4)的氨基物，在110～115℃搅拌反应15～16小时，在保证式(4)的氨基物反应完全后，浓缩，回收醋酸和甲酸的混合溶液，得到的浓缩物用二氯甲烷溶解，转入分液漏斗，再用浓度为10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤；减压浓缩二氯甲烷，加入水重结晶，过滤，再用水洗涤滤饼，烘干滤饼，得到式(5)的去甲文拉法辛。